Мзл: МЗЛ-22 Зажим монтажный (лягушка) МАЛИЕН: продажа, цена в Екатеринбурге. арматура для ЛЭП от «КБ Малиен»

Инструмент поиска клинических испытаний

В настоящее время в более 15 000 клинических испытаний входят пациенты со всеми типами и стадиями рака.

Найти исследование рака

Симптомы MZL различаются в зависимости от типа B-клеточной лимфомы и степени ее распространения в организме. Некоторые из основных обнаруженных симптомов включают:

• Отек лимфатических узлов в области шеи, подмышек или паха
• Грудь или боль в животе, включая расстройство желудка, тошноту и рвоту
• Сильная кашель
• Затруднение дышащий
• Высокий лихорадка без инфекции и ночная потливость
• Необъяснимо чрезмерное и резкое похудание
• Кожа сыпь
• Усталость

Метод лечения лимфомы маргинальной зоны зависит от типа, стадии и локализации заболевания.Это также зависит от возраста пациента, общего состояния здоровья и симптомов, связанных с лимфомой. Поскольку MALT-лимфома желудка часто возникает в результате инфицирования Helicobacter pylori, первоначальное лечение обычно заключается в терапии антибиотиками в течение двух недель. Чтобы предотвратить или вылечить язву, снижается выработка кислоты в желудке.

Симптомы неходжкинской лимфомы

Нежелудочный СОЛТ может возникать в различных частях тела. Поэтому лечение обычно планируется с учетом точного местоположения и степени распространения по всему телу.Поскольку Nodal MZL часто является медленно растущим заболеванием, врачи могут применять подход активного наблюдения до появления симптомов. Когда показано лечение, варианты включают лучевую терапию, химиотерапию и иммунотерапию.

При МЗЛ селезенки лечение не всегда необходимо немедленно. Когда лечение считается целесообразным, есть несколько вариантов. Некоторым пациентам может быть рекомендована спленэктомия. Ритуксимаб, моноклональные антитела, с химиотерапией или без нее, можно назначать пациентам, которые не подходят для хирургического вмешательства.

Факторы прогноза и риск трансформации лимфомы маргинальной зоны — Альдеруччо

Введение

Лимфома маргинальной зоны (MZL) включена в классификацию Всемирной организации здравоохранения как зрелое B-клеточное лимфоидное новообразование, происходящее из B-лимфоцитов памяти, обычно присутствующих в маргинальной зоне вторичных лимфоидных фолликулов (1,2). В-клетки маргинальной зоны постоянно подвергаются воздействию экзогенных антигенов и имеют физиологически пониженный порог индукции пролиферации, что может предрасполагать к злокачественной трансформации (3).MZL подразделяется на экстранодальный MZL (EMZL) слизистой лимфоидной ткани (MALT), MZL селезенки (SMZL) и узловой MZL (NMZL), и все они имеют схожий иммунофенотип, но демонстрируют различное представление и поведение (4). При постановке диагноза EMZL обычно остается в месте происхождения. Напротив, SMZL обычно поражает костный мозг и часто обнаруживается в периферической крови в виде циркулирующих ворсинчатых или неворсинчатых лимфоцитов, но редко инфильтрирует периферические лимфатические узлы и экстранодальную ткань. Напротив, NMZL обычно проявляется увеличенными лимфатическими узлами и лишь изредка поражает костный мозг и периферическую кровь (5).

MZL — редкое заболевание, представляющее от 10,5% до 11,8% всех неходжкинских лимфом (НХЛ) со значительной вариабельностью заболеваемости по географическим регионам (1,6). EMZL является наиболее распространенным подтипом, на долю которого приходится от 7% до 8% всех B-клеточных лимфом, за которым следуют SMZL (2%) и NMZL (от 1,5% до 1,8%) (1). MZL обычно протекает безболезненно, что связано с длительным выживанием (7-10). В анализе базы данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER) Olszewski et al. оценил относительную выживаемость пациентов с MZL. 5-летняя относительная выживаемость (с поправкой на возраст, пол и расу) для пациентов с EMZL, SMZL и NMZL составила 88,7%, 79,7% и 76,5% соответственно (11). Однако часть пациентов демонстрирует более агрессивное течение болезни и рано умирает (12,13). Различные прогностические индексы позволяют идентифицировать пациентов с более агрессивным заболеванием по отдельным подтипам MZL.

В этой рукописи мы рассматриваем последние достижения в области прогностических факторов MZL, используемых при стратификации пациентов, и обсуждаем трансформацию MZL в диффузную В-клеточную лимфому (DLBCL).

Факторы прогноза

EMZL

EMZL описан практически во всех анатомических точках, особенно в органах, которые обычно лишены лимфатической ткани (3). Желудок является наиболее частой локализацией при EMZL, за ним следуют придатки глаза, слюнные железы, кожа, легкие, щитовидная железа, верхние дыхательные пути, грудь, другие участки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печень (8). Желудочная ЭМЗЛ обычно ассоциируется с хроническим гастритом, вызванным Helicobacter pylori ( H . pylori ) (3,14). Н . pylori может вносить непосредственный вклад в патогенез EMZL, воздействуя на нормальные и трансформированные B-клетки и косвенно посредством стимуляции T-клеток (15). За последнее десятилетие заболеваемость снизилась на H . pylori. -ассоциированная желудочная ЭМЗЛ наблюдалась в популяционных исследованиях, скорее всего, из-за широкого применения ингибиторов протонной помпы (16). Важно отметить, что лимфомы, несущие t (Jeny11; 18), имеют низкую вероятность ответа на H . pylori эрадикационная терапия (17).

Различные воспалительные, аутоиммунные и патогенные факторы вовлечены в отдельные участки локализации. Однако наличие основных аутоиммунных процессов не было связано с определением исхода (18). Прогностические шкалы были разработаны для выявления пациентов с более агрессивным заболеванием во время первоначального диагноза. Таким образом, у пациентов с EMZL международный прогностический индекс MALT (MALT-IPI), который основан на возрасте ≥70 лет, стадии III или IV по Анн-Арборе и повышенном уровне лактатдегидрогеназы (LDH), был разработан для определения 3 групп риска. пациентов с отчетливой выживаемостью: низкий риск (0 факторов), средний риск (1 фактор) и высокий риск (≥2 фактора) с 5-летней выживаемостью без событий (EFS) 70%, 56% и 29 % соответственно (19).

Прогностическое значение первичной анатомической локализации ЭМЗЛ противоречиво. Некоторые исследования показали, что исходная локализация EMZL может влиять на результаты лечения пациентов. Zucca et al. оценил 180 пациентов с негастральной ЭМЗЛ и сообщил о 5-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) в разных местах поражения: глазница 23%, множественные участки 25%, грудь 33%, кожа 53%, кишечник 63%, слюнная железа 67%, и легкое 75% (8). Аналогичным образом Thieblemont et al. сообщил о более коротком отсутствии прогрессирования (FFP) при EMZL, локализованном за пределами желудочно-кишечного тракта (20). Другими факторами, связанными с более коротким СЗП в этом анализе, были анемия, высокий уровень β2-микроглобулина и неспособность достичь полного ответа (ПО) после начальной терапии (20). Соответственно, лучшая частота EFS, PFS и CR наблюдалась у пациентов с желудочным (72%, 95% ДИ: от 65% до 79%). против первичных негастральных EMZL (61%; 95% ДИ: от 54% до 67%). в клиническом исследовании IELSG-19 (21). Тенденция к более короткому EFS наблюдалась у пациентов с заболеванием, первично локализованным в легких и коже, в этом проспективном исследовании (21), что противоречит некоторым из предыдущих наблюдений (8,22,23).Напротив, ВБП и общая выживаемость (ОВ) были сходными у пациентов с локализованным ЭМЗЛ, получавших лучевую терапию (ЛТ), независимо от первичного органоспецифического расположения; однако пациенты с заболеванием, локализованным в щитовидной железе и желудке, имели более низкий риск рецидива заболевания (7,22,24). В целом эти исследования предполагают лучшие результаты у пациентов с ЭМЗЛ желудка.

В нашем исследовании пациентов с EMZL с I стадией заболевания, получавших лечение передовой ЛТ, мы не наблюдали различий в PFS и OS на основе первичной анатомической локализации EMZL (7).Сообщенные различия в исходах при разных участках лимфомы могут быть отнесены к разным методам лечения, используемым у этих пациентов и в исследованиях. Также спорным аспектом лечения пациентов с ЭМЗЛ является рекомендуемая доза ЛТ. Действующие международные руководства рекомендуют дозу облучения от 20 до 30 Гр (25). Однако эта рекомендация основана на рандомизированных исследованиях, которые в основном включали пациентов с другими индолентными лимфомами с первичной конечной точкой местного контроля заболевания, а не без ВБП или ОВ (26,27).В нашем ранее упомянутом ретроспективном анализе пациентов с ЭМЗЛ I стадии, получавших лечебное лечение, доза ЛТ <30 Гр была связана с более высоким риском рецидива заболевания, что было подтверждено в различных моделях многомерного анализа (7,28). Частота рецидивов, основанная на поле облучения, составила 17% внутри, 17% внутри и снаружи и 8% вне всех пациентов, получавших лучевую терапию для I стадии EMZL. Тем не менее, в это исследование было включено лишь ограниченное число пациентов, получавших более низкие дозы ЛТ, и поэтому для ответа на этот вопрос срочно необходимы проспективные рандомизированные исследования с длительным периодом наблюдения.

Распространение заболевания при постановке диагноза наблюдается у 23–34% пациентов с EMZL и может быть связано с худшим исходом (8,20). Например, несколько исследований показали, что наличие лимфатических узлов и / или поражения костного мозга при обращении связано с худшим прогнозом (8,29). Продвинутая стадия (III / IV) также включена как неблагоприятный прогностический фактор в MALT-IPI. Однако прогностическая значимость наличия множественных участков слизистой оболочки (MMS) на момент постановки диагноза является спорной (8,20,30,31).В нескольких исследованиях оценивалась прогностическая значимость MMS, а в трех исследованиях предполагалось отсутствие связи между MMS на момент презентации и исходом (8, 20, 30), но в другом исследовании был обнаружен худший прогноз (31). Однако в эти исследования было включено небольшое количество пациентов с MMS (n = 17 и 24) с коротким периодом наблюдения, что исключает надежность выводов, заявленных авторами. Кроме того, определение MMS варьировалось между этими исследованиями. В большой ретроспективной когорте пациентов с EMZL (n = 405) наблюдали до 22 пациентов.Через 3 года (диапазон 0,02–22,3) года мы наблюдали, что пациенты с поражением MMS на момент постановки диагноза, определяемым как EMZL в двух или более различных анатомических органах, независимо от поражения селезенки и BM, демонстрировали более короткую PFS (HR: 5,39, P <0,001) с медиана PFS 1,7 против 13,2 года у пациентов без MMS. Аналогичным образом, более короткая OS (HR: 4,44, P <0,001) с 10-летним OS 40,5% (95% ДИ: от 20,7% до 59,5%) против 81,1% (95% ДИ: от 75,1% до 85,8%). наблюдается у пациентов с и без MMS, соответственно.Более высокая частота трансформации высшей степени (HGT) с 5-летней кумулятивной частотой 13,2% (95% ДИ: от 4,7% до 26,1%) также наблюдалась у пациентов с MMS (13).

В том же исследовании мы также наблюдали более короткие PFS (HR: 1,82, P = 0,016) и OS (HR: 2,25, P = 0,033) у пациентов с моноклональной гаммопатией (MG) на момент постановки диагноза. MG присутствовал у 10,7% пациентов и характеризовался преобладанием иммуноглобулина G (IgG) как наиболее распространенного парапротеина.В других сериях IgM был описан как наиболее частый MG в EMZL (29,32), но это различие могло быть вторичным по отношению к небольшому количеству включенных пациентов, разнице в первичном расположении EMZL при обращении и потенциальному включению некоторых пациентов с лимфоплазмоцитарные лимфомы, которые могут имитировать проявление EMZL. Мы наблюдали более высокую частоту MG у пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями (12,5%) и MMS (11,6%). Другие исследования подтверждают это наблюдение, связывая наличие MG при постановке диагноза с худшим исходом у пациентов с EMZL (33,34).Дополнительные зарегистрированные клинические факторы, связанные с худшим исходом, включают возраст> 60 лет, повышенный уровень ЛДГ, β2-микроглобулин, анемия (гемоглобин <12 г / дл), тромбоцитопения, лимфопения, низкий уровень сывороточного альбумина, низкий статус производительности, системные симптомы, неспособность достичь полного ответа после начальное лечение, фолликулярная лимфома IPI (FLIPI)> 2 и IPI> 2 (6,13,35).

Данные о прогностических биомаркерах в EMZL ограничены. EMZL, как правило, представляет собой CD5-негативное новообразование, однако экспрессия CD5 в EMZL была связана с поражением не желудка и диссеминацией заболевания (36).Точно так же экспрессия CXCR4 была связана с инфильтрацией костного мозга в желудочной EMZL (37). Наличие t (11; 18) было связано с более длительным медианным временем рецидива заболевания по сравнению с пациентами без этой транслокации (76 против 29 месяцев; P = 0,012) (38). Однако наличие t (11; 18) у пациентов с ЭМЗЛ желудка было связано с устойчивостью к пероральным алкилирующим агентам и более короткой продолжительностью ремиссии (39). Экспрессия FOXP1 была связана с более высокой частотой рецидивов и более короткой выживаемостью без заболевания (40), в то время как экспрессия BCL10 была связана с расширенной EMZL (41).

Прогрессирование заболевания в течение 24 месяцев (POD24) было связано с более короткой выживаемостью у пациентов с фолликулярной лимфомой (FL) (42,43). Совсем недавно три независимых исследования продемонстрировали, что POD24 также является важным маркером более короткой выживаемости у пациентов с MZL (13,35,44). Наша группа продемонстрировала, что POD24 был связан с более короткой выживаемостью у пациентов с EMZL (5-летняя выживаемость после прогрессирования 46,8% против 91,1% в контрольной группе) (13).Luminari et al. исследовал влияние POD24 на пациентов, включенных в проспективный международный регистр NF10. Эта группа сообщила о 3-летней выживаемости для пациентов с POD24, равной 53% (95% ДИ: от 37% до 67%) с HR 19,5 (95% ДИ: 8,4–45,4) по сравнению с 88% (95% ДИ: 89 % до 98%) у пациентов без POD24. Conconi et al. также продемонстрировал худшие результаты у пациентов с POD24, включенных в клиническое исследование IELSG19 (n = 401) с 10-летним OS 64% в группе POD24 по сравнению с 85% в контрольной группе (HR: 2.42, 95% ДИ: 1,5–4,34, P = 0,002). Важно отметить, что это единственное исследование, которое подтвердило свои результаты на независимой когорте пациентов (n = 287) (44). Однако все три исследования указывают на прогностическое значение POD24 при EMZL.

Прогностическое значение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) / КТ при МЗЛ остается дискуссионным. Albano et al. попытался оценить прогностическое влияние качественных и полуколичественных исходных переменных ПЭТ / КТ, таких как максимальное стандартизованное значение поглощения (SUVmax), метаболический объем опухоли (MTV) и общий гликолиз поражения (TLG) в EMZL.Сто шестьдесят один пациент был оценен ретроспективно, и ( ¹⁸ F) фтордезоксиглюкоза (ФДГ) -авидность коррелировала с экспрессией Ki67 и размером опухоли, однако корреляции между выживаемостью и параметрами ПЭТ / КТ не наблюдалось (45). В исследовании, проведенном исследователями из онкологического центра Memorial Sloan Kettering, оценивалась роль ПЭТ / КТ во время диагностики EMZL у 123 пациентов. Они обнаружили, что SUV ≥10 был независимым фактором, связанным со значительно более коротким 5-летним сроком службы (78% vs. 92%, P = 0,008) и более высокая частота последующего HGT (20% против 5%, P = 0,035) (46). Однако 54% ​​(n = 314) исходной когорты EMZL (n = 582) были исключены из этого анализа, поскольку у них не было стадийной ПЭТ / КТ, что вызывает опасения, что пациенты, включенные в это исследование, могут иметь более агрессивное заболевание и / или подозрение на ГПГ, которое побудило лечащего врача запросить ПЭТ / КТ и, таким образом, может не быть репрезентативным для общей популяции EMZL. Только 20 (16%) пациентов поступили с SUV ≥10, и, таким образом, это исследование требует дальнейшей валидации, прежде чем будет сделан какой-либо вывод о прогностической значимости ПЭТ / КТ для EMZL.В ретроспективном исследовании, включающем все три подтипа MZL (n = 110), положительный результат ПЭТ / КТ в конце лечения был связан с более короткой ВБП с HR 3,4 (95% ДИ: 1,27–9,14, P = 0,02). Важно отметить, что этот результат не коррелировал с ОС (47). Другое меньшее исследование (n = 32) также показало лучшую ВБП у пациентов, достигших полного метаболического ответа в конце лечения ПЭТ / КТ (48). Эти результаты согласуются с результатами, полученными при FL в исследованиях GALLIUM и PRIMA (49,50). В этих исследованиях пациенты, достигшие полного метаболического ответа на ПЭТ / КТ, получили 2 балла.ВБП за 5 лет 87,4% (95% ДИ: 83,7–90,2%) против 54,9% (от 40,5% до 67,3%) у пациентов, не ответивших на лечение (P <0,0001), и ВБП за 42 месяца 70,7% (95% ДИ: от 59,3% до 79,4%) против 32,9% (95% ДИ: от 17,2% до 49,5%) (P <0,001), соответственно (49,50) ( Таблицы 1,2 ).

SMZL

SMZL — это неинтересная НХЛ со средней выживаемостью более 10 лет (11,56).Показатели выживаемости улучшились с включением ритуксимаба в лечение SMZL (57). Недавний анализ базы данных SEER показал, что возраст> 60 лет, латиноамериканская этническая принадлежность, наличие симптомов B, HGT и лечение химиотерапией, не содержащей ритуксимаба, связаны с более короткой выживаемостью, специфичной для лимфомы (LSS) (58). В другом анализе ни один из компонентов оценки IPI с поправкой на возраст (aaIPI) (статус производительности, стадия и уровни LDH) не был связан с более короткой OS или PFS (59).Было предложено два балла для выявления пациентов с СМЗЛ с риском более короткой выживаемости (51,53). Первая система оценки была разработана Intergruppo Italiano Linfomi (IIL) (n = 309), которая определила гемоглобин <12 г / дл, повышенный уровень ЛДГ и альбумин <3,5 г / дл в качестве независимых переменных, связанных с плохим исходом в SMZL (51). . Пятилетняя причинно-специфическая выживаемость (CSS) составила 88% для группы низкого риска, 73% для группы промежуточного риска и 50% для группы высокого риска. На последнюю группу приходилось 54% всех смертей, связанных с лимфомой (9,51).Показатель HPLL (концентрация гемоглобина, количество тромбоцитов, повышенный уровень ЛДГ и внехилярная лимфаденопатия) был разработан на основе международного анализа 593 пациентов. В этом индексе гемоглобин <9,5 г / дл, селезеночная внехилярная лимфаденопатия, тромбоциты <80,000 / мл и повышенный уровень ЛДГ напрямую коррелировали с LSS в SMZL, и были идентифицированы три группы риска с разными исходами (5-летний LSS 94%, 78% и 69% соответственно) (53,60). Также было показано, что MALT-IPI> 1 предсказывает более короткую ВБП, но не ОВ при SMZL (6).ФДГ-авидность поглощения селезенкой (гомогенный против очаговых) и полуколичественные определения при ПЭТ / КТ не влияют на выживаемость у пациентов с СМЗЛ (61).

Как и EMZL, доступны лишь ограниченные данные о прогностических биомаркерах SMZL. Прогноз мутаций NOTCh3 и в SMZL неоднозначен. Росси и др. сообщил о лучших ВБП и ОВ у пациентов с мутациями NOTCh3 по сравнению с диким типом в когорте из 94 пациентов с SMZL (5-летняя ВБП 83% vs. 44,1%, P = 0,020 и OS 93% против 74,3%, P = 0,048, соответственно) (62). Однако другие исследователи сообщили о худших результатах у пациентов с мутацией NOTCh3 , и это событие, по-видимому, необходимо до распространения лимфомы в MMS (63-65). Путь NOTCH затрагивается до 30% SMZL и среди других вялотекущих лимфопролиферативных нарушений B-клеток, мутации NOTCh3 чаще встречаются в SMZL (62).

Другими цитогенетическими аномалиями, связанными с плохим прогнозом, являются сложный кариотип, аберрации 14q, делеции TP53 и мутации KLF2 (63,64,66).Метилирование CACNB2 , HTRA1 и KLF4 позволило идентифицировать группу пациентов с неблагоприятным исходом (65). Важно отметить, что прогностическое значение большинства этих биологических изменений не было подтверждено независимыми исследованиями.

NMZL

Очень немногие исследования оценивали прогностические факторы при NMZL. Плохая работоспособность была единственной переменной, связанной со значительно худшим результатом, в то время как на поздней стадии наблюдалась тенденция к более короткой выживаемости, но это не достигло статистической значимости в исследовании 56 пациентов (67).Starr et al. сообщил о возрасте> 60 лет и повышенном уровне ЛДГ, связанном с низкой общей выживаемостью в NMZL, леченных в эру ритуксимаба (68). Специальных прогностических оценок для NMZL не разработано, однако некоторые исследования показали полезность MALT-IPI и FLIPI для прогнозирования исходов при NMZL (6,52,55,68). CD5-положительный NMZL был связан с диссеминированным заболеванием, как и EMZL (54).

Таким образом, были разработаны клинические прогностические индексы для прогнозирования исходов у пациентов с EMZL и SMZL.Однако вопрос о том, могут ли эти показатели определять выбор лечения, не проводился. Кроме того, различия в результатах между пациентами в отдельных группах риска обычно меньше, чем различия в результатах между пациентами с FL с низким и высоким FLIPI. Следовательно, есть место для улучшения и разработки новых клинических показателей, которые могут лучше идентифицировать пациентов с короткой выживаемостью, которым могут потребоваться различные терапевтические подходы. Биологические прогностические биомаркеры в значительной степени неизвестны, и необходимы дальнейшие исследования биологии этих опухолей для выявления прогностических и прогностических биомаркеров.

HGT в MZL

Частота трансформации MZL

Естественное течение и клиническое течение пациентов с MZL характеризуются повышенным риском трансформации в агрессивную лимфому, которая является независимым фактором риска более короткой выживаемости (6,8,69). Этот феномен широко изучался при других лимфомах низкой степени злокачественности, и подавляющее большинство клинических данных в литературе относится к трансформированной FL (70).Однако в литературе доступны лишь ограниченные данные о HGT при MZL (, таблица 3, ). HGT MZL, обычно в DLBCL, является редким событием, встречающимся у 3,8% до 13% пациентов, хотя некоторые серии в SMZL сообщают о трансформации до 19% (6,8,59,69,71-76). Частота HGT при MZL заметно ниже, чем у пациентов с FL (77,78). Meyer et al. сообщил о годовой частоте 2,4% (69). В большом исследовании, проведенном Conconi et al. (n = 340), HGT наблюдался в 5% SMZL, 4% EMZL и 3% NMZL, что предполагает аналогичную частоту для всех подтипов MZL (74).Однако в нашем исследовании 453 пациентов более высокая частота HGT наблюдалась у пациентов с NMZL и SMZL по сравнению с пациентами с EMZL (6). Подобно пациентам с FL, частота HGT выходит на плато через 10 лет, и HGT является предвестником изменения течения лимфомы, связанного со значительным сокращением выживаемости (6,59,74,78-80). Среднее время до HGT составило 29 (от 1,3 до 135) месяцев после постановки диагноза MZL. Совокупный уровень заболеваемости ГПГ составил 6,6% и 8,4% через 5 и 10 лет, соответственно, и 10 лет.1% плато в 12 лет. Соответствующий расчетный годовой уровень заболеваемости ГПГ составил 1,1 (95% ДИ: 0,7–1,5) случая на 100 пациентов в год. У пациентов, перенесших ГПГ, ОВ была значительно короче: через 2 и 5 лет она составила 57% и 65% соответственно (6,74). Таким образом, HGT связан со снижением выживаемости, независимо от того, наблюдается ли он в контексте NMZL, EMZL или SMZL (81). Важно отметить, что пациенты, которые обратились с HGT в течение 12 месяцев с момента постановки диагноза MZL, имели более короткую OS, чем пациенты с HGT на момент диагностики MZL и HGT более чем через 12 месяцев (4-летняя частота, 43% vs. 84%, P <0,001) (6).

Факторы риска, связанные с трансформацией MZL

Клиническими переменными, связанными с HGT в MZL, являются повышенный уровень ЛДГ, наличие более 4 узловых участков при постановке диагноза и невозможность достижения полного ответа после начального лечения (6,74). Заболевание на поздней стадии также было описано как фактор риска HGT в EMZL (72). При проведении анализа конкурирующих рисков ни IPI, ни FLIPI, ни MALT-IPI не были значимыми предикторами HGT (6).Повышенные симптомы ЛДГ и В часто наблюдаются во время ГПГ (74). Однако клинические и лабораторные особенности трансформации варьируют, и всегда требуется биопсия ткани. При SMZL с циркулирующими ворсинчатыми лимфоцитами наличие периферических лимфаденопатий также было связано с риском HGT (75). Стратегия начального лечения (химиотерапия против спленэктомии ), по-видимому, не влияет на частоту HGT при SMZL (76).

Биология трансформации MZL

Биология HGT в MZL в значительной степени неизвестна, и лишь несколько исследований посвящены патогенезу этого события.Сообщалось, что в EMZL сильная экспрессия FOXP1 , полиморфная морфология и наличие трисомии 3 и 18 связаны с более высоким риском трансформации в негерминальный центр DLBCL (40). У пациентов с ЭМЗЛ желудка преобразование в DLBCL сопровождалось активацией хемокиновых рецепторов CCR1 , CCR5 , CCR8 , CCR9 , CXCR7 и XCR1 (37). Сообщалось, что присутствие t (14; 18) IGH / BCL2 в первичной кожной EMZL увеличивает риск HGT (82), но не было подтверждено в независимых когортах.

Делеция TP53 была описана у 40% пациентов, перенесших ГПГ при СМЗЛ (83). Однако в когорте из 12 пациентов с трансформированным SMZL большинство пациентов имели TP53 дикого типа, и только у одного пациента была делеция p16. Делеция 7q наблюдалась в 42% случаев, а у пациентов с этой аномалией наблюдалась незначительная тенденция к более высокому риску HGT (30% против 18,2%, P = 0,45) (76). Риск HGT, связанный с делецией 7q, сомнителен.Parry et al. обнаружил более высокий риск у пациентов с делецией 7q31-32 (64), однако делеция 7q, включая участки 31 и 32 хромосомы, является наиболее частой генетической аномалией, обнаруживаемой при SMZL, и это открытие может не представлять истинный фактор риска трансформации (84 , 85). Мутации TNFAIP3 и эпигенетические изменения, включая метилирование более высокого промотора, которое связано с использованием IGHV1-02, мутации NOTCh3 , также были связаны с HGT в SMZL (64).

Биология трансформации в NMZL в значительной степени неизвестна из-за редкости этого заболевания.Цянь и сотрудники оценили 6 случаев трансформированного NMZL и обнаружили значительно более высокую частоту del (20q12) по сравнению с нетрансформированным NMZL. Эти случаи были значительно обогащены белками внеклеточного матрикса COL1A1 и FN1 , рецептором фактора роста PDGFR β, белком репарации ДНК RAD51 и сигнальным белком WNT11 (86).

Диагностика трансформации МЗЛ

Пациенты обычно обращаются с повышением уровня ЛДГ, внезапным снижением работоспособности, быстрым локализованным ростом узлов, новыми экстранодальными очагами заболевания, наличием новых симптомов группы В или гиперкальциемией (12,74,87).Диагноз HGT должен по возможности основываться на образце биопсии, а не на цитологических образцах или клинических / лабораторных критериях (70). Трансформированный DLBCL обычно имеет иммунофенотип не зародышевого центра (63%), а двойная экспрессия BCL2 и MYC наблюдается редко (10%) (72). ПЭТ / КТ оказались важным инструментом, указывающим на потенциальный ГПГ при ФЛ, и биопсия должна быть нацелена на получение образца лимфатического узла / экстранодальной области с наибольшей авидностью ФДГ на ПЭТ / КТ.Ной и др. проанализировали 40 пациентов с трансформированными индолентными лимфомами, включая 11 MZL. Авторы сообщили, что наблюдаемый SUV в подтвержденном биопсией месте трансформации варьировался от 3 до 38, в среднем 14; SUV> 10 предсказал агрессивную лимфому с достоверностью> 80%, а SUV> 13 — с достоверностью> 90% (88). Другие авторы подтвердили, что значения SUV ≥10 коррелируют с более агрессивной гистологией (46,89).

Диагностика трансформации требует визуализации листов больших клеток ( Рисунок 1 ) (1).Однозначное определение трансформации требует демонстрации клональной связи между исходным MZL и последующим новообразованием. Это можно установить с помощью молекулярных методов, демонстрирующих использование одного и того же гена иммуноглобулина, состоящего из вариабельных (VH), разнообразных (D) и соединяющихся (JH) сегментов, которые имеют общую основу общих соматических мутаций, что позволяет сделать вывод об общей клетке-предшественнике. Молекулярные исследования трансформации хронического лимфоцитарного лейкоза по Рихтеру в DLBCL продемонстрировали, что, хотя некоторые из парных опухолей действительно демонстрируют идентичные или родственные последовательности IG, подтверждая клональную связь, другие показали присутствие различных молекулярных клонов B-клеток, предполагая наличие молекулярно неродственного второго злокачественного образования (90).Однако, поскольку в повседневной клинической практике клонирование и секвенирование IG не выполняются рутинно, демонстрации по крайней мере ограничения легкой цепи с помощью проточной цитометрии или иммуногистохимии может быть достаточно, чтобы предположить трансформацию и исключить появление неродственного второго злокачественного новообразования (91).

Рисунок 1 Гистологические срезы EMZL MALT с крупноклеточной трансформацией околоушной железы.Срезы тканей, окрашенные гематоксилином и эозином, показывают обширное поражение слюнной железы лимфомой, имеющей диффузное распределение (A, увеличение 40x). Большая часть взятых образцов ткани показывает поражение лимфомой низкой степени злокачественности, состоящей из небольших лимфоидных клеток с умеренной цитологической атипией и демонстрирующей минимальную плазматическую дифференцировку (B, 400-кратное увеличение). Выявляются очаги морфологического перехода, характеризующиеся наличием увеличенных крупных лимфомных клеток с везикулярными ядрами и заметными ядрышками.В этих областях увеличиваются митотические числа и клеточный апоптоз (C, увеличение 400 ×). Очаги, демонстрирующие явную морфологическую трансформацию в DLBCL, характеризуются наличием слоев крупных лимфомных клеток с везикулярными ядрами, заметными ядрышками и заметно повышенным клеточным апоптозом (D, увеличение в 400 раз). EMZL, экстранодальная лимфома маргинальной зоны; СОЛОД, лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой; DLBCL, диффузная В-крупноклеточная лимфома.

Лечение трансформации МЗЛ

Нет проспективных исследований, конкретно оценивающих стратегии лечения пациентов с трансформированным MZL.Об эффективности различных терапевтических схем сообщается в основном в небольших ретроспективных когортах, и большинство подходов к лечению трансформированного MZL экстраполируются из других вялотекущих НХЛ (81). В трансформированных FL рекомендуются схемы, содержащие антрациклин, такие как ритуксимаб, циклофосфамид, адриамицин, винкристин и преднизон (R-CHOP), что приводит к общей частоте ответа (ORR) и CR 60% и 40% соответственно (78). Поскольку у пациентов с трансформированной ФЛ ответы, достигаемые с помощью традиционной химиотерапии, часто бывают непродолжительными, и исторически пациенты с трансформированной болезнью демонстрируют худшие результаты при традиционной терапии, у молодых здоровых пациентов следует рассматривать терапию высокими дозами с аутологичной трансплантацией стволовых клеток (ASCT) (12). , 91).В когорте из 172 трансформированных пациентов с FL из Канадской группы по трансплантации крови и костного мозга сообщалось об улучшении результатов у пациентов, перенесших консолидацию с помощью ASCT, по сравнению с пациентами, получавшими только схемы, содержащие ритуксимаб. Важно отметить, что 85% пациентов имели химиочувствительное заболевание перед трансплантацией, и при многомерном анализе не было различий в OS между пациентами, получавшими трансплантацию аллогенных стволовых клеток и ASCT (HR: 1,5, 95% CI: 0,65–3,47, P = 0,35). ) (92).Тем не менее, более молодые пациенты, которые не подвергались химиотерапии до HGT, по-видимому, имеют долгую выживаемость даже без трансплантации (2-летняя выживаемость у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, против , получавших химиотерапию до HGT, составляла 100% против 35%, P = 0,03 соответственно) (93).

По сравнению с FL имеется лишь ограниченная информация о наилучшей стратегии лечения пациентов с трансформированным MZL. В крупнейшем исследовании, оценивающем роль ASCT в MZL, были исключены пациенты с трансформированной болезнью (94).Ответ на лечение и долгосрочные результаты, по-видимому, лучше у ранее нелеченных пациентов с HGT, аналогично результатам для трансформированного FL (6,95). В нашем анализе HGT мы наблюдали, что большинство ранее не леченных пациентов (либо с диагнозом HGT во время MZL, либо после активного наблюдения) достигли уровня полного ответа 91% при стандартной терапии переднего плана DLBCL. Хотя ни один из этих пациентов не прошел ASCT, мы не наблюдали рецидива DLBCL ни у одного из них в течение среднего периода наблюдения 22,5 (диапазон от 2 до 130) месяцев.Аналогичным образом, хорошие результаты были получены в другой большой когорте пациентов с трансформированной EMZL (n = 37), где ЧОО составляла 97%, а 5-летняя ВБП — 80% после R-CHOP / CHOP, при этом ни у одного пациента не было пациентов, перенесших ASCT (72). Следовательно, нелеченные пациенты с HGT могут отвечать на стандартную терапию DLBCL и могут не нуждаться в объединении с ASCT. Напротив, частота полного ответа была менее частой у ранее леченных пациентов (52,6%), и восемь пациентов умерли в результате DLBCL даже после ASCT (6).

На основании имеющихся в настоящее время данных, которые ограничены по объему и в основном получены из небольших ретроспективных исследований, мы предлагаем следующий алгоритм лечения ( Рисунок 2 ):

❖ Пациенты, ранее не получавшие лечения MZL с HGT или HGT, диагностированными во время первоначального диагноза MZL, должны лечиться антрациклин-содержащими режимами, такими как R-CHOP, и рассматриваться для консолидации с помощью RT, если заболевание ограничено.Единственным исключением из этой рекомендации может быть наличие двойного попадания в DLBCL ( MYC, и BCL2, и / или BCL6, перестройки), где требуется более интенсивный режим, и следует строго учитывать ASCT после первичной терапии.

❖ Пациенты, не достигшие полного полного ответа после схемы, содержащей антрациклин, должны получить спасительное лечение DLBCL и, если продемонстрировано химиочувствительное заболевание, продолжить ASCT.

❖ Пациентов, достигших полного ответа после схемы, содержащей антрациклин, можно наблюдать, если они не получали предшествующую терапию MZL.ASCT может рассматриваться в отдельных случаях, но может не быть необходимой для большинства этих пациентов.

❖ Ранее пролеченные MZL с HGT должны получать антрациклиновые схемы или схемы восстановления DLBCL с последующей ASCT.

❖ Пациенты, получавшие антрациклин-содержащую схему MZL до HGT, должны получать стандартный режим восстановления DLBCL с последующей ASCT.

Рисунок 2 Предлагаемый алгоритм HGT, подтвержденного биопсией, при MZL.HGT, преобразование высшей степени; МЗЛ — лимфома маргинальной зоны; ЛТ, лучевая терапия; ASCT, трансплантация аутологичных стволовых клеток.

В заключение, в последние годы выяснились клинические признаки низкого риска при EMZL. Точно так же описаны характеристики, влияющие на прогноз при SMZL, однако признаки высокого риска при NMZL остаются редкими. По сравнению с FL биология MZL, связанная с неблагоприятными исходами, и патогенез трансформации в значительной степени неизвестны. Текущие данные, направленные на то, чтобы адресовать стратегии лечения пациентов с высоким риском и тех, кто испытывает ГПГ, практически отсутствуют, что представляет собой неудовлетворенную потребность в этой области.Учитывая редкость MZL и редкость HGT, маловероятно, что когда-либо будут проводиться рандомизированные и проспективные исследования, что подчеркивает важность хорошо спланированных мультиинституциональных исследований, направленных на устранение пробелов в понимании биологии и лечения высокорисковых / трансформированных пациенты с МЗЛ.

Благодарности

Авторы выражают благодарность доктору Дженнифер Р.Чепмену за предоставление патологических изображений.

Финансирование: JPA — стипендиат K12, поддерживаемый Национальным институтом рака при Национальных институтах здравоохранения под номером награды K12CA226330. Авторы несут полную ответственность за содержание, которое не обязательно отражает официальную точку зрения Национальных институтов здравоохранения. ISL поддерживается грантом 1R01CA233945 Национального института рака, фондами семей Двоскина, Ресио и Энтони Риццо и Консорциумом исследований фолликулярной лимфомы Хайме Эрин.

Происхождение и экспертная оценка: Эта статья была заказана приглашенными редакторами (Франческо Бертони, Томас Хаберманн, Давиде Росси и Эмануэле Зукка) для серии «Лимфомы маргинальной зоны», опубликованной в Annals of Lymphoma . Статья прошла независимую рецензию.

Конфликт интересов: Оба автора заполнили унифицированную форму раскрытия информации ICMJE (доступна по адресу http: // dx.doi.org/10.21037/aol-20-8). Сериал «Лимфомы маргинальной зоны» был заказан редакцией без какого-либо финансирования и спонсорства. JPA получила гонорары от OncLive и Oncinfo, а ближайший член семьи работал в консультативных советах Puma Biotechnology, Inovio Pharmaceuticals, Agios Pharmaceuticals, Forma Therapeutics и Foundation Medicine. ISL входила в состав консультативных советов компаний Seattle Genetics, Janssen Scientific и Verastem. Авторы не заявляют о других конфликтах интересов.

Этическое заявление: Авторы несут ответственность за все аспекты работы, гарантируя, что вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, должным образом исследованы и решены.

Заявление об открытом доступе: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0), которая разрешает некоммерческое копирование и распространение статьи. со строгим условием, что никакие изменения или правки не вносятся, а оригинальная работа должным образом цитируется (включая ссылки как на официальную публикацию через соответствующий DOI, так и на лицензию).См. Https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

Список литературы

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. Классификация ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной тканей. 4-е изд. Лион: IARC Press, 2017.
2. Sriskandarajah P, Dearden CE. Эпидемиология и экологические аспекты лимфом маргинальной зоны. Лучшая практика Res Clin Haematol 2017; 30: 84-91. [Crossref] [PubMed]
3. Zucca E, Bertoni F.Спектр лимфомы MALT на разных участках: биологическая и терапевтическая значимость. Кровь 2016; 127: 2082-92. [Crossref] [PubMed]
4. Бертони Ф., Росси Д., Зукка Э. Последние достижения в понимании биологии лимфомы маргинальной зоны. F1000Res 2018; 7: 406. [Crossref] [PubMed]
5. Zucca E, Polliack A, Cavalli F. Лимфомы маргинальной зоны: пересмотр сходства и различий при переходе к индивидуальному лечению. Лучшая практика Res Clin Haematol 2017; 30: 1-4.[Crossref] [PubMed]
6. Альдеруччио Дж. П., Чжао В., Десаи А. и др. Факторы риска трансформации в лимфому более высокой степени и их влияние на выживаемость в большой когорте пациентов с лимфомой маргинальной зоны из одного учреждения. J Clin Oncol 2018. [Epub перед печатью]. [Crossref] [PubMed]
7. Alderuccio JP, Isrow D, Reis IM, et al. Диагностическая биопсия костного мозга у пациентов с ЭМЗЛ I стадии, получавших лучевую терапию: нужна или нет? Кровь 2020; 135: 1299-302.[Crossref] [PubMed]
8. Zucca E, Conconi A, Pedrinis E, et al. Негастральная маргинальная зона В-клеточная лимфома слизистой лимфоидной ткани. Кровь 2003; 101: 2489-95. [Crossref] [PubMed]
9. Аркаини Л., Росси Д., Паулли М. Лимфома маргинальной зоны селезенки: от генетики к управлению. Кровь 2016; 127: 2072-81. [Crossref] [PubMed]
10. Thieblemont C, Molina T, Davi F. Оптимизация терапии узловой лимфомы маргинальной зоны.Кровь 2016; 127: 2064-71. [Crossref] [PubMed]
11. Olszewski AJ, Castillo JJ. Выживаемость пациентов с лимфомой маргинальной зоны. Рак 2013; 119: 629-38. [Crossref] [PubMed]
12. Casulo C, Burack WR, Friedberg JW. Трансформированная фолликулярная неходжкинская лимфома. Кровь 2015; 125: 40-7. [Crossref] [PubMed]
13. Альдеруччио Дж. П., Чжао В., Десаи А. и др. Кратковременная выживаемость и частая трансформация при экстранодальной лимфоме маргинальной зоны с наличием множественных участков слизистой оболочки.Am J Hematol 2019; 94: 585-96. [Crossref] [PubMed]
14. Zucca E, Bertoni F, Roggero E, et al. Молекулярный анализ прогрессирования хронического гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori, в лимфому из лимфоидной ткани желудка, ассоциированную со слизистой оболочкой. N Engl J Med 1998; 338: 804-10. [Crossref] [PubMed]
15. Kuo SH, Cheng AL. Helicobacter pylori и лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой: что нового. Образовательная программа Hematology Am Soc Hematol 2013; 2013: 109-17.[Crossref] [PubMed]
16. Luminari S, Cesaretti M, Marcheselli L и др. Снижение заболеваемости MALT-лимфомами желудка в эпоху вмешательств против Helicobacter pylori: результаты популяционного исследования экстранодальных лимфом маргинальной зоны. Энн Онкол 2010; 21: 855-9. [Crossref] [PubMed]
17. Лю Х., Е Х., Русконе-Фурместраукс А. и др. T (11; 18) является маркером всех стадий лимфомы желудка MALT, которые не реагируют на эрадикацию H. pylori.Гастроэнтерология 2002; 122: 1286-94. [Crossref] [PubMed]
18. Wöhrer S, Troch M, Streubel B и др. Лимфома MALT у пациентов с аутоиммунными заболеваниями: сравнительный анализ характеристик и клинического течения. Лейкемия 2007; 21: 1812-8. [Crossref] [PubMed]
19. Thieblemont C, Cascione L, Conconi A, et al. Прогностический индекс лимфомы MALT. Кровь 2017; 130: 1409-17. [Crossref] [PubMed]
20. Thieblemont C, Berger F, Dumontet C, et al.Лимфома лимфоидной ткани, ассоциированная со слизистой оболочкой, является диссеминированным заболеванием у одной трети из 158 проанализированных пациентов. Кровь 2000; 95: 802-6. [Crossref] [PubMed]
21. Zucca E, Conconi A, Martinelli G и др. Окончательные результаты рандомизированного исследования IELSG-19 лимфомы лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой: повышение выживаемости без событий и без прогрессирования при применении ритуксимаба плюс хлорамбуцил по сравнению с монотерапией хлорамбуцилом или ритуксимабом. Дж. Клин Онкол 2017; 35: 1905-12. [Crossref] [PubMed]
22. Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, et al.Локализованная лимфома лимфоидной ткани, связанная со слизистой оболочкой, леченная лучевой терапией, имеет отличный клинический результат. Дж. Клин Онкол 2003; 21: 4157-64. [Crossref] [PubMed]
23. Zinzani PL, Stefoni V, Musuraca G, et al. Флударабин-содержащая химиотерапия в качестве передовой терапии лимфомы лимфоидной ткани, не связанной со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. Рак 2004; 100: 2190-4. [Crossref] [PubMed]
24. Goda JS, Gospodarowicz M, Pintilie M, et al. Отдаленные результаты лечения локализованных экстранодальных лимфом лимфоидной ткани, связанных со слизистой оболочкой, при лечении лучевой терапией.Рак 2010; 116: 3815-24. [Crossref] [PubMed]
25. Yahalom J, Illidge T, Specht L, et al. Современная лучевая терапия экстранодальных лимфом: полевые и дозовые рекомендации Международной группы радиационной онкологии лимфомы. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 92: 11-31. [Crossref] [PubMed]
26. Лоури Л., Смит П., Цянь В. и др. Лучевая терапия с уменьшенными дозами для местного контроля при неходжкинской лимфоме: рандомизированное исследование III фазы. Радиотренажер Oncol 2011; 100: 86-92.[Crossref] [PubMed]
27. Хоскин П.Дж., Кирквуд А.А., Попова Б. и др. Лучевая терапия 4 Гр по сравнению с 24 Гр для пациентов с вялотекущей лимфомой (FORT): рандомизированное исследование 3 фазы не меньшей эффективности. Ланцет Онкол 2014; 15: 457-63. [Crossref] [PubMed]
28. Desai A, Joag MG, Lekakis L, et al. Долгосрочное течение пациентов с первичной лимфомой придатков глаза MALT: крупное когортное исследование в одном учреждении. Кровь 2017; 129: 324-32. [Crossref] [PubMed]
29. Аркаини Л., Бурчери С., Росси А., Пассамонти Ф. и др.Негастральная маргинальная B-клеточная MALT лимфома: прогностическая ценность распространения заболевания. Онколог 2006; 11: 285-91. [Crossref] [PubMed]
30. Raderer M, Wöhrer S, Streubel B и др. Оценка распространения заболевания в желудке по сравнению с лимфомой из лимфоидной ткани, связанной с внегастральной слизистой оболочкой, с использованием обширного стадирования: опыт одного центра. Дж. Клин Онкол 2006; 24: 3136-41. [Crossref] [PubMed]
31. de Boer JP, Hiddink RF, Raderer M, et al.Характер распространения при лимфоме MALT не желудка. Haematologica 2008; 93: 201-6. [Crossref] [PubMed]
32. Wöhrer S, Streubel B, Bartsch R, et al. Производство моноклональных иммуноглобулинов — частое явление у пациентов с лимфомой лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой. Clin Cancer Res 2004; 10: 7179-81. [Crossref] [PubMed]
33. Economopoulos T, Papageorgiou S, Pappa V, et al. Моноклональные гаммопатии при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Leuk Res 2003; 27: 505-8.[Crossref] [PubMed]
34. Асатиани Э., Коэн П., Оздемирли М. и др. Моноклональная гаммапатия при экстранодальной лимфоме маргинальной зоны (ENMZL) коррелирует с запущенным заболеванием и поражением костного мозга. Am J Hematol 2004; 77: 144-6. [Crossref] [PubMed]
35. Luminari S, Merli M, Rattotti S и др. Раннее прогрессирование как предиктор выживаемости при лимфомах маргинальной зоны: анализ исследования FIL-NF10. Кровь 2019; 134: 798-801. [Crossref] [PubMed]
36. Jaso J, Chen L, Li S и др.CD5-положительная лимфома, ассоциированная со слизистой оболочкой (MALT) лимфома: клинико-патологическое исследование 14 случаев. Хум Патол 2012; 43: 1436-43. [Crossref] [PubMed]
37. Deutsch AJA, Steinbauer E, Hofmann NA и др. Хемокиновые рецепторы при MALT-лимфоме желудка: потеря CXCR4 и активация CXCR7 связаны с прогрессированием до диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы. Мод Pathol 2013; 26: 182-94. [Crossref] [PubMed]
38. Raderer M, Streubel B, Woehrer S и др.Высокая частота рецидивов у пациентов с лимфомой MALT требует пожизненного наблюдения. Clin Cancer Res 2005; 11: 3349-52. [Crossref] [PubMed]
39. Леви М., Копи-Бергман С., Гамейро С. и др. Прогностическое значение транслокации t (11; 18) в опухолевом ответе лимфомы желудка низкой степени злокачественности слизисто-ассоциированного типа лимфоидной ткани на пероральную химиотерапию. Дж. Клин Онкол 2005; 23: 5061-6. [Crossref] [PubMed]
40. Sagaert X, de Paepe P, Libbrecht L, et al. Экспрессия белка P1 форкхед-бокса в лимфомах лимфоидной ткани, ассоциированных со слизистой оболочкой, предсказывает плохой прогноз и трансформацию в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.Дж. Клин Онкол 2006; 24: 2490-7. [Crossref] [PubMed]
41. Лю Х., Е Х, Доган А. и др. T (11; 18) (q21; q21) связан с распространенной лимфомой лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, которая экспрессирует ядерный BCL10. Кровь 2001; 98: 1182-7. [Crossref] [PubMed]
42. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL и др. Ранний рецидив фолликулярной лимфомы после приема ритуксимаба плюс циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон определяет пациентов с высоким риском смерти: анализ Национального исследования LymphoCare.Дж. Клин Онкол 2015; 33: 2516-22. [Crossref] [PubMed]
43. Сеймур Дж. Ф., Маркус Р., Дэвис А. и др. Связь между ранним прогрессированием заболевания и очень низкой выживаемостью в исследовании GALLIUM при фолликулярной лимфоме: преимущество обинутузумаба в снижении скорости раннего прогрессирования. Haematologica 2019; 104: 1202-8. [Crossref] [PubMed]
44. Conconi A, Thieblemont C, Cascione L, et al. Раннее прогрессирование заболевания предсказывает более короткую выживаемость у пациентов с MALT-лимфомой, получающих системное лечение.Haematologica 2020. [Epub перед печатью]. [Crossref] [PubMed]
45. Альбано Д., Босио Г., Камони Л. и др. Прогностическая роль исходных параметров ПЭТ / КТ 18 F-FDG при лимфоме MALT. Гематол Онкол 2019; 37: 39-46. [Crossref] [PubMed]
46. Qi S, Huang MY, Yang Y, et al. Поглощение [(18) F] фтордезоксиглюкозы при начальной позитронно-эмиссионной томографии предсказывает выживаемость при лимфоме MALT. Blood Adv 2018; 2: 649-55. [Crossref] [PubMed]
47. Vaxman I, Bernstine H, Kleinstern G, et al.ФДГ ПЭТ / КТ как диагностический и прогностический инструмент для оценки лимфомы маргинальной зоны. Гематол Онкол 2019; 37: 168-75. [Crossref] [PubMed]
48. Парк Дж. Х., Ким С., Рю Дж. С. и др. Полный метаболический ответ (CMR) при сканировании с помощью позитронно-эмиссионной томографии-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) может иметь прогностическое значение у пациентов с лимфомами маргинальной зоны (MZL). Гематол Онкол 2018; 36: 56-61. [Crossref] [PubMed]
49. Тротман Дж., Баррингтон С.Ф., Белада Д. и др.Прогностическое значение ответа ПЭТ в конце индукции после иммунохимиотерапии первой линии для фолликулярной лимфомы (GALLIUM): вторичный анализ рандомизированного исследования фазы 3. Ланцет Онкол 2018; 19: 1530-42. [Crossref] [PubMed]
50. Тротман Дж., Фурнье М., Лами Т. и др. Позитронно-эмиссионная томография-компьютерная томография (ПЭТ-КТ) после индукционной терапии позволяет с высокой точностью прогнозировать исход лечения фолликулярной лимфомы: анализ ПЭТ-КТ в подгруппе участников исследования PRIMA.Дж. Клин Онкол 2011; 29: 3194-200. [Crossref] [PubMed]
51. Arcaini L, Lazzarino M, Colombo N и др. Лимфома маргинальной зоны селезенки: прогностическая модель для клинического использования. Кровь 2006; 107: 4643-9. [Crossref] [PubMed]
52. Arcaini L, Paulli M, Burcheri S, et al. Первичная узловая В-клеточная лимфома маргинальной зоны: клиника и прогностическая оценка редкого заболевания. Br J Haematol 2007; 136: 301-4. [Crossref] [PubMed]
53. Montalbán C, Abraira V, Arcaini L, et al.Стратификация риска лимфомы маргинальной зоны селезенки на основе концентрации гемоглобина, количества тромбоцитов, высокого уровня лактатдегидрогеназы и внехилярной лимфаденопатии: разработка и проверка на 593 случаях. Br J Haematol 2012; 159: 164-71. [Crossref] [PubMed]
54. Jaso JM, Yin CC, Wang SA и др. Клинико-патологические особенности CD5-положительной узловой лимфомы маргинальной зоны. Am J Clin Pathol 2013; 140: 693-700. [Crossref] [PubMed]
55. Heilgeist A, McClanahan F, Ho AD, et al.Прогностическое значение показателя Международного прогностического индекса фолликулярной лимфомы при лимфоме маргинальной зоны: анализ клинической картины и исходов у 144 пациентов. Рак 2013; 119: 99-106. [Crossref] [PubMed]
56. Perrone S, D’Elia GM, Annechini G и др. Лимфома маргинальной зоны селезенки: прогностические факторы, роль политики наблюдения и ожидания и другие терапевтические подходы в эпоху ритуксимаба. Leuk Res 2016; 44: 53-60. [Crossref] [PubMed]
57. Kalpadakis C, Pangalis GA, Sachanas S, et al.Монотерапия ритуксимабом при лимфоме маргинальной зоны селезенки: длительный ответ и потенциальная польза от поддерживающей терапии. Кровь 2018; 132: 666-70. [Crossref] [PubMed]
58. Florindez J, Alderuccio JP, Lossos IS. Лимфома маргинальной зоны селезенки: популяционный анализ выживаемости в США (1997-2016). Кровь 2019; 134: 4014. [Crossref]
59. Ленгле Дж., Траулле С., Мунье Н. и др. Анализ долгосрочного наблюдения за 100 пациентами с лимфомой маргинальной зоны селезенки, которым была проведена спленэктомия в качестве лечения первой линии.Лимфома Лейка 2014; 55: 1854-60. [Crossref] [PubMed]
60. Montalban C, Abraira V, Arcaini L, et al. Упрощение стратификации риска лимфомы маргинальной зоны селезенки: балльная оценка для практического использования. Лимфома Лейка 2014; 55: 929-31. [Crossref] [PubMed]
61. Альбано Д., Джуббини Р., Бертанья Ф. ПЭТ / КТ 18F-FDG при лимфоме маргинальной зоны селезенки. Абдом Радиол (Нью-Йорк) 2018; 43: 2721-7. [Crossref] [PubMed]
62. Росси Д., Трифонов В., Фангазио М. и др.Кодирующий геном лимфомы маргинальной зоны селезенки: активация NOTCh3 и других путей, регулирующих развитие маргинальной зоны. J Exp Med 2012; 209: 1537-51. [Crossref] [PubMed]
63. Kiel MJ, Velusamy T., Betz BL, et al. Полногеномное секвенирование позволяет выявить повторяющиеся соматические мутации NOTCh3 в лимфоме маргинальной зоны селезенки. J Exp Med 2012; 209: 1553-65. [Crossref] [PubMed]
64. Parry M, Rose-Zerilli MJ, Ljungström V и др. Генетика и прогнозирование лимфомы маргинальной зоны селезенки: откровения глубокого секвенирования.Clin Cancer Res 2015; 21: 4174-83. [Crossref] [PubMed]
65. Аррибас А.Дж., Ринальди А., Менсах А.А. и др. Профилирование метилирования ДНК позволяет идентифицировать две подгруппы лимфомы маргинальной зоны селезенки с различными клиническими и генетическими особенностями. Кровь 2015; 125: 1922-31. [Crossref] [PubMed]
66. Салидо М., Баро С., Оссье Д. и др. Цитогенетические аберрации и их прогностическое значение в серии из 330 В-клеточных лимфом маргинальной зоны селезенки: многоцентровое исследование группы В-клеточных лимфом селезенки.Кровь 2010; 116: 1479-88. [Crossref] [PubMed]
67. van den Brand M, van der Velden WJFM, Diets IJ, et al. Клинические особенности пациентов с узловой лимфомой маргинальной зоны по сравнению с фолликулярной лимфомой: сходная картина, но различия в прогностических факторах и скорости трансформации. Лимфома Лейка 2016; 57: 1649-56. [Crossref] [PubMed]
68. Starr AG, Caimi PF, Fu P и др. Двойной опыт лечения узловой лимфомы маргинальной зоны показывает отличные отдаленные результаты в эпоху ритуксимаба.Br J Haematol 2016; 175: 275-80. [Crossref] [PubMed]
69. Мейер А.Х., Строукс А., Лерх К. и др. Трансформация и дополнительные злокачественные новообразования являются ведущими факторами риска неблагоприятного течения болезни при лимфоме маргинальной зоны. Энн Онкол 2014; 25: 210-5. [Crossref] [PubMed]
70. Монтото С., Фитцгиббон ​​Дж. Трансформация вялотекущих В-клеточных лимфом. Дж. Клин Онкол 2011; 29: 1827-34. [Crossref] [PubMed]
71. Starr AG, Caimi PF, Fu P и др.Двойной опыт лечения экстранодальной лимфомы маргинальной зоны показывает отличные отдаленные результаты. Br J Haematol 2016; 173: 404-12. [Crossref] [PubMed]
72. Маэшима AM, Танигучи Х., Тойода К. и др. Клинико-патологические особенности гистологической трансформации экстранодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны слизистой лимфоидной ткани в диффузную В-клеточную лимфому большого размера: анализ 467 пациентов. Br J Haematol 2016; 174: 923-31. [Crossref] [PubMed]
73. Xing KH, Kahlon A, Skinnider BF и др.Исходы при лимфоме маргинальной зоны селезенки: анализ 107 пациентов, пролеченных в Британской Колумбии. Br J Haematol 2015; 169: 520-7. [Crossref] [PubMed]
74. Conconi A, Franceschetti S, Aprile von Hohenstaufen K, et al. Гистологическая трансформация лимфом маргинальной зоны †. Энн Онкол 2015; 26: 2329-35. [Crossref] [PubMed]
75. Дунгарвалла М., Аппиа-Куби С., Кулкарни С. и др. Высококачественная трансформация лимфомы маргинальной зоны селезенки с циркулирующими ворсинчатыми лимфоцитами: место трансформации влияет на реакцию на терапию и прогноз.Br J Haematol 2008; 143: 71-4. [Crossref] [PubMed]
76. Camacho FI, Mollejo M, Mateo MS, et al. Прогрессирование до большой B-клеточной лимфомы при лимфоме маргинальной зоны селезенки: описание серии из 12 случаев. Am J Surg Pathol 2001; 25: 1268-76. [Crossref] [PubMed]
77. Wagner-Johnston ND, Link BK, Byrtek M, et al. Результаты трансформированной фолликулярной лимфомы в современную эпоху: отчет Национального исследования LymphoCare (NLCS). Кровь 2015; 126: 851-7.[Crossref] [PubMed]
78. Montoto S, Davies AJ, Matthews J, et al. Риск и клинические последствия трансформации фолликулярной лимфомы в диффузную В-клеточную лимфому большого размера. Дж. Клин Онкол 2007; 25: 2426-33. [Crossref] [PubMed]
79. Конкони А., Понцио С., Лобетти-Бодони С. и др. Частота, факторы риска и исход гистологической трансформации фолликулярной лимфомы. Br J Haematol 2012; 157: 188-96. [Crossref] [PubMed]
80. Саркози С., Трнени М., Ксерри Л. и др.Факторы риска и исходы для пациентов с фолликулярной лимфомой, у которых была гистологическая трансформация после ответа на иммунохимиотерапию первой линии в исследовании PRIMA. Дж. Клин Онкол 2016; 34: 2575-82. [Crossref] [PubMed]
81. Casulo C, Friedberg J. Трансформация лимфомы маргинальной зоны (и ассоциация с другими лимфомами). Лучшая практика Res Clin Haematol 2017; 30: 131-8. [Crossref] [PubMed]
82. Palmedo G, Hantschke M, Rütten A, et al. Первичная В-клеточная лимфома краевой зоны кожи может проявлять как транслокацию t (14; 18) (q32; q21) IGH / BCL2, так и транслокацию t (14; 18) (q32; q21) IGH / MALT1: индикатор клональной трансформации в сторону В-клеточная лимфома более высокой степени злокачественности? Am J Dermatopathol 2007; 29: 231-6.[Crossref] [PubMed]
83. Else M, Marín-Niebla A, de la Cruz F, et al. Ритуксимаб, используемый отдельно или в комбинации, превосходит другие методы лечения лимфомы маргинальной зоны селезенки. Br J Haematol 2012; 159: 322-8. [Crossref] [PubMed]
84. Матео М., Моллехо М., Виллуендас Р. и др. Утрата аллеля 7q31-32 часто встречается при лимфоме маргинальной зоны селезенки. Ам Дж. Патол 1999; 154: 1583-9. [Crossref] [PubMed]
85. Vega F, Cho-Vega JH, Lennon PA и др.Лимфомы маргинальной зоны селезенки характеризуются потерей интерстициальных областей хромосом 7q, 7q31.32 и 7q36.2, которые включают защиту генов теломер 1 (POT1) и звукового хэджхога (SHH). Br J Haematol 2008; 142: 216-26. [Crossref] [PubMed]
86. Цянь Л., Содерквист С., Шранк-Хакер А. и др. Делеция 20q12 связана с гистологическим преобразованием узловой лимфомы маргинальной зоны в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому. Am J Hematol 2020; 95: 238-44. [Crossref] [PubMed]
87. Аль-Тура А.Дж., Гилл К.К., Чханабхай М. и др.Популяционный анализ заболеваемости и исходов трансформированной неходжкинской лимфомы. Дж. Клин Онкол 2008; 26: 5165-9. [Crossref] [PubMed]
88. Ной А., Шёдер Х., Генен М. и др. Большинство трансформированных лимфом имеют высокие стандартизованные значения поглощения (SUV) при сканировании с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), аналогичные диффузной большой B-клеточной лимфоме (DLBCL). Энн Онкол 2009; 20: 508-12. [Crossref] [PubMed]
89. Ngeow JYY, Quek RHH, Ng DCE и др.Высокое поглощение SUV на ФДГ-ПЭТ / КТ предсказывает агрессивную В-клеточную лимфому в проспективном исследовании первичного определения стадии ФДГ-ПЭТ / КТ при лимфоме. Энн Онкол 2009; 20: 1543-7. [Crossref] [PubMed]
90. Matolcsy A, Inghirami G, Knowles DM. Молекулярно-генетическая демонстрация разнообразной эволюции синдрома Рихтера (хронический лимфолейкоз и последующая крупноклеточная лимфома). Кровь 1994; 83: 1363-72. [Crossref] [PubMed]
91. Лоссос И.С., Гаскойн Р.Д.Трансформация фолликулярной лимфомы. Лучшая практика Res Clin Haematol 2011; 24: 147-63. [Crossref] [PubMed]
92. Вилла D, Crump M, Panzarella T и др. Аутологичная и аллогенная трансплантация стволовых клеток при трансформированной фолликулярной лимфоме: отчет канадской группы трансплантации крови и костного мозга. Дж. Клин Онкол 2013; 31: 1164-71. [Crossref] [PubMed]
93. Ban-Hoefen M, Vanderplas A, Crosby-Thompson AL, et al. Трансформированная неходжкинская лимфома в эпоху ритуксимаба: анализ базы данных результатов NCCN.Br J Haematol 2013; 163: 487-95. [Crossref] [PubMed]
94. Avivi I, Arcaini L, Ferretti VV и др. Высокодозная терапия и трансплантация аутологичных стволовых клеток при лимфомах маргинальной зоны: ретроспективное исследование, проведенное Рабочей группой EBMT Lymphoma и FIL-GITMO. Br J Haematol 2018; 182: 807-15. [Crossref] [PubMed]
95. Yuen AR, Kamel OW, Halpern J, et al. Долгосрочная выживаемость после гистологической трансформации фолликулярной лимфомы низкой степени злокачественности. Дж. Клин Онкол 1995; 13: 1726-33.[Crossref] [PubMed]

doi: 10.21037 / aol-20-8
Цитируйте эту статью как: Alderuccio JP, Lossos IS. Факторы прогноза и риск трансформации лимфомы маргинальной зоны. Энн Лимфома 2020; 4: 6.

Выживаемость пациентов с лимфомой маргинальной зоны: анализ базы данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов

ИСТОРИЯ ВОПРОСА: Факторы прогноза и исходы у пациентов с лимфомой маргинальной зоны (MZL) изучались в небольших когортных исследованиях, которые могут не отражать популяцию в целом.МЕТОДЫ. Клинические характеристики и результаты выживаемости взрослых пациентов с MZL, которым был поставлен диагноз в период с 1995 по 2009 год, были оценены с использованием базы данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER). Авторы создали клинические прогностические модели для подтипов MZL и сравнили выживаемость в периоды с 1995 по 2000 год, с 2001 по 2004 год и с 2005 по 2009 год. РЕЗУЛЬТАТЫ: Прогноз был значительно лучше для пациентов со слизистой лимфоидной лимфомой (MALT) лимфомой. (5-летняя относительная выживаемость 88.7%; P <0,0001) по сравнению с подтипами селезеночного MZL (SMLZ) или узлового MZL (NMZL) (5-летняя относительная выживаемость 79,7% и 76,5% соответственно). Были доказательства улучшения результатов у пациентов с лимфомами NMZL и MALT в период с 1995 по 2009 год (P <0,0001), при этом не было отмечено никаких различий у пациентов с SMZL (P = 0,56). Пожилой возраст и наличие симптомов B имели прогностическое значение для всех подтипов MZL. Мужской пол и стадия заболевания были значимы только для категорий NMZL и MALT.Выживаемость пациентов с MALT-лимфомами варьировалась в зависимости от локализации происхождения, причем худший прогноз отмечался у пациентов с желудочно-кишечным и легочным локализацией происхождения (5-летний уровень смертности, связанной с лимфомой, 9,5% -14,3%) по сравнению с глазными, кожные и эндокринные участки (4,5-7,8%; P <0,0001). ВЫВОДЫ. Выживаемость пациентов с SMZL аналогична выживаемости пациентов с NMZL и, в отличие от подтипов NMZL и MALT, не улучшилась за последнее десятилетие. Прогноз для пациентов с лимфомой MALT варьируется в зависимости от анатомического участка происхождения.