Кд 30: КД 30 по стандарту: Альбом РК 1101-87

Содержание

КД 30 по стандарту: Альбом РК 1101-87

Стандарт изготовления изделия: Альбом РК 1101-87

Плиты днища КД 30 являются обязательным материалом из армированного бетона для сборки коммуникационных коллекторов возводимых для открытого способа работ. Конструктивно они выглядят в виде вытянутого в длину параллелепипеда толщиной 140 мм. На боковых удлиненных гранях имеются выступающие концы армирующих сеток и клиновые выборки глубиной 30 мм и шириной 50 мм. Такая оригинальная конструкция позволяет обеспечить герметические соединения с соседними составляющими пола коммуникационных сооружений. Они сначала свариваются, а потом стыки заделывают способом омоноличивания с использование рабочей смеси на основе бетонов М200. На боковых поверхностях между выступающей арматурой установлены четыре строповочные металлические петли позволяющие упростить перемещение либо монтаж таких изделий. В проектном Альбоме РК 1101-87 есть возможность посмотреть разнообразные варианты типовых конструкций плит днища для коммуникационных коллекторов.

1. Варианты маркировки

Каждая изготовленная из армированного бетона деталь в обязательном порядке кодируется с использованием буквенно-цифровых символов. В нормативном Альбоме РК 1102-87 приведены следующие варианты такой условной маркировки плит днища:

1. КД 21;

2. КД 25;

3. КД 30;

4. КД 36;

5. КД 42.

2. Основная сфера применения

Железобетонные плиты днища КД 30 широко востребованы при сборке полового покрытия коммуникационных коллекторов возводимых для открытого способа работ. Эти армированные детали из бетона применяются при сооружении проходных каналов тепловых сетей шириной от 2,1 до 4,2 м при длине основных составляющих не больше 2,1 метра. Такие плиты днища в правильной комбинации с соседними сборочными узлами должны исключить проникновение грунтовых вод во внутреннее пространство коллекторов и способны выдерживать случайные сейсмические колебания окружающих пластов грунтов. Поэтому при изготовлении этих деталей используются конструкции и материалы, способные обеспечить достаточную устойчивость к механическим воздействиям. При этом они должны обладать хорошей водонепроницаемостью не ниже W4. Соединение плит пола с соседними составляющими коммуникационных коллекторных сооружений осуществляется за счет сварки выступающих концов армирующих сеток и метода омоноличивания.

Плиты днища КД 30 из армированного сталью бетона можно использовать для обустройства разнообразных подземных переходов тоннельного типа шириной не больше 2,1 метра. Эксплуатируемых в условиях среды со средней степенью агрессивности в районах с сейсмичностью не выше 9 баллов.

3. Обозначение маркировка изделия

Условное обозначение любой произведенной железобетонной продукции с применением буквенных и цифровых символов, дает возможность легко и быстро определить: на каком месте собираемой конструкции такие изделия применяются, какие внутренние размеры должны иметь возводимые сооружения. Кодировки в обязательном порядке наносятся на боковые грани. К примеру, попытаемся расшифровать маркировку на одной из плит днища КД 30:

1. КД – коллекторная плита днища;

2. 30 – рекомендуется использовать в коммуникационных сооружениях с внутренней шириной 3,0 м.

Подбирая бетонные армированные детали для сборки коммуникационных коллекторов, желательно учитывать другие эксплуатационные технические характеристики плит днища КД 30:

Длина = 2080;

Ширина = 1600;

Высота =

160;

Вес = 1310;

Объем бетона = 0,524;

Геометрический объем = 0,5325.

4. Изготовление и основные характеристики

Плит днища КД 30 – это типичные изделия из армированного бетона. Их изготовление строго регламентируются определенными нормативами. Так в Альбоме РК 1101-87 содержаться все необходимые условия их производства, рабочие чертежи, схемы сборки армирующих узлов, проведения испытаний, приемки готовой продукции. Для производства таких деталей рекомендуется использовать тяжелые бетонные смеси с прочностью на сжатие не ниже класса В22,5 марки М300. По морозостойкости они должны соответствовать F75. Их формовка необходимо производить в металлических формах.

Для армирования плит днища КД 30 желательно применять горячекатаную упрочненную сталь класса А-I либо А-III. Довольно высокие прочностные параметры обеспечиваются за счет закладывания в структуру изделий армирующих элементов в виде двух усиливающих сеток, собранных в плоские каркасы. Их сборку необходимо выполнять с помощью сварочных клещей либо обвязочной проволоки. Несколько деталей из произведенной партии должны в обязательном порядке проходить лабораторные испытания на качество поверхности, габаритные размеры, толщину защитного слоя.

5. Транспортировка и хранение

Бетонные армированные плит днища КД 30 необходимо транспортировать и хранить в строгом соответствии с требованиями, оговоренными в Альбоме РК 1101-87 В нем специалисты рекомендуют складывать готовые детали плашмя в штабеля высотой не больше 2,0 метров. При этом между ними нужно прокладывать деревянные рейки строго вертикально одна над другой.

Уважаемые покупатели! Сайт носит информационный характер. Указанные на сайте информация не являются публичной офертой (ст.435 ГК РФ). Стоимость и наличие товара просьба уточнять в офисе продаж или по телефону 8 (800) 500-22-52

КД-30

Железобетонный коллектор — сборная конструкция, используемая для прокладки подземных коммуникаций и состоящая из нескольких элементов. Производятся все элементы из тяжелого бетона класса В22.5 (М300) с использованием стержневой гладкой арматуры класса АI и рифленой арматуры класса АIII. Каждый отдельный элемент имеет специальный стальной каркас, покрытый защитным слоем сверхпрочного бетона для обеспечения сохранности конструкции в условиях агрессивной среды.

При прокладке подземных коммуникаций предъявляются особые требования к герметичности и надежности конструкции. Поскольку все коммуникации расположены под землей, преимущественно в городской черте, компоненты системы испытывают на себе огромную нагрузку. Во внимании должен быть фактор окружающей среды — железобетонные изделия должны обеспечить надежную защиту от внешних негативных факторов, таких как грунтовые воды, климатические воздействия, агрессивно действующие вещества, давление почвы и вибрации от транспорта. Для защиты от негативных факторов все элементы после монтажа проходят гидроизоляционную обработку. Стыковка элементов выполняется с помощью технологических пазов, что обеспечивает качественную герметизацию.

Конструкция подземного коллектора состоит из днища (КД), плит перекрытия (КП), стеновых блоков (КС, КУ) и балок (ДБ, КБ). Помимо основных элементов, в строительстве коллекторов могут быть использованы фундаментные опорные подушки, стаканы и бетонные колонны.

Подробную информацию о том, какие элементы понадобятся для Вашего проекта, можно получить у экспертов компании «ДСК-Столица». Они с радостью ответят на все Ваши вопросы!

Все элементы коллектора изготавливаются из марок тяжелого бетона, который устойчив к температурным воздействиям, влаге, коррозии и имеет специальное защитное покрытие. Для усиления прочности и надежности конструкции применяется стержневое армирование. Изделия проходят строгий технологический контроль и подвергаются испытаниям на предмет соответствования стандартам ГОСТ. Продуманность конструкции гарантирует специалистам легкий и удобных доступ при проведении технических и ремонтных работ.

Элементы коллекторов

В состав коллекторной системы входят балки, плиты, стеновые и угловые блоки. Часть этих изделий носит универсальный характер и используется в коллекторах различных типов. Отличие заключается только в типоразмерах этих элементов.

В качестве основания конструкции используются плиты КД (днище коллектора). Их задача — создать прочную, герметичную основу для всего сооружения и сохранить его целостность, так как на дно коллектора приходится основная часть всей нагрузки. Изготавливаются плиты КД из тяжелого бетона класса В22.5 (М300) и армируются высококачественной стальной решеткой. Критерий морозостойкости бетона равен показателю F200, а критерий водонепроницаемости равен показателю W6. Все изделия имеют одинаковую ширину — 2080 мм. Длина и высота варьируются. Плиты оснащены арматурными выступами для надежного сцепления с другими элементами конструкции. Габариты днища оптимально подходят к стеновым блокам (КС и КУ), с которыми оно стыкуется. Необходимая модификация днища подбирается в зависимости от конечных габаритов возводимого коллектора.

Стеновые блоки коллектора КС обладают высокими прочностными характеристиками и способны выдержать температурные перепады, избыточное давление почвы и движение грунта. Монтируются они на днище коллектора и служат основанием для плит перекрытия КП. По форме напоминают перевернутую букву «Г», выступающая часть которой исполняет роль опорной подошвы. Для обустройства углов коллектора используются угловые блоки маркировки КУ. Эти универсальные элементы позволяют значительно ускорить процесс возведения всей конструкции.

Плиты перекрытия коллектора КП создают необходимую жесткость и долговечность конструкции, а также отвечают за герметичность камер. Они используются для предотвращения несчастных случаев, защиты коллекторных камер от избыточного давления грунта, обустройства переходных тоннелей и входов. Монтируются на стеновые блоки и перекрывают собой короб коллектора. Плиты постоянно находятся в агрессивной среде, поэтому оптимально себя чувствовать в таких условиях им позволяет только высокопрочный и долговечный бетон класса В22.5 (М300).

Существуют два вида модификации плит — с отверстием и без. Выбор конкретной позиции зависит от технических требований проекта. При производстве плит используется тяжелый бетон, состав которого оптимизирован для использования, возведения и эксплуатации гидротехнических сооружений. Особенность эксплуатации коллекторов заключается в том, что конструкция расположена глубоко под землей и подвержена избыточному давлению почвы и воздействию грунтовых вод.

Доборные балки ДБ используются вместе с коллекторными балками КБ и предназначены для наращивания необходимой высоты тоннеля. Высокие прочностные характеристики изделия обеспечивает железобетонная основа, не поддающаяся воздействию агрессивной среды и механическому давлению. Высокие показатели водонепроницаемости, морозостойкости, а также сохранение изначальных характеристик вне зависимости от характера и степени нагрузок, позволяют использовать железобетонные балки на большой глубине, что особенно актуально вблизи плотно застроенных районов и автомагистралей.

Балки коллектора КБ предназначены для увеличения несущей способности конструкции и соединения тоннеля с другими частями подземных коммуникаций. Благодаря конструкции с монтажными петлями, изделия удобно подгонять друг к другу вплотную, обеспечивая надежную герметичность конструкции. Балки отвечают за прочность всей конструкции, позволяют выдержать высокие механические и температурные нагрузки, а также агрессивное воздействие грунтовых вод, поэтому изготавливаются из тяжелого бетона класса В22.5 (М300) с применением стального каркаса.

Если на страницах нашего каталога Вы нашли не все требуемые изделия, свяжитесь с нашими менеджерами, которые ответят на интересующие Вас вопросы по наличию продукции и помогут подобрать все недостающие элементы, а также проконсультируют Вас по вопросу правильного выбора изделий в зависимости от инженерно-технических задач.

Этапы производства элементов коллектора

  • Изготовление стальной сетки, которая закладывается в металлоформу
  • Заливка бетонной смеси в металлоформу
  • Установка крепежных элементов в бетонную заготовку
  • Просушка бетона
  • Обрезка лишних торчащих стальных элементов
  • Все изделия проходят технологический контроль как во время производства, так и после, на предмет оголения арматуры, расслоения бетона, наличия раковин и пустот. Проверка на прочность лабораторным путем проводится выборочно

Условием пригодности всех элементов коллектора для дальнейшей эксплуатации является наличие технического паспорта (сертификата качества). В нем указывается вся информация о готовом изделии, технические параметры, дата производства, маркировочная формула, морозостойкость и водонепроницаемость бетона. Помимо этого, на боковую поверхность изделий всегда наносятся маркировочные знаки. Наличие технического паспорта является обязательным условием при транспортировке и хранении изделий.

Эксперты компании «ДСК-Столица» всегда на связи и готовы проконсультировать Вас по вопросу правильного выбора элементов коллектора, возможных сроков их изготовления и скорости доставки до объекта! Звоните, узнавайте, заказывайте!

Проект КД-30 | elbrus53.ru

Дом из двойного бруса 8 х 12,4м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 10,7 х 10,6м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 8,6 х 10,5м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 9,0 х 9,0м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 6,0 х 9,0м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 7,5 х 11,5м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 7,5 х 8,5м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 7,0 х 9,0м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 6,5 х 8,5м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 8,0 х 9,0м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 7,5 х 10,0м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 8,6 х 8,0м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 7,5 х 9,0м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 10,0 х 10,0м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 8,0 х 12,0м с террасой

По запросу

Дом из двойного бруса 10,0 х 10,5м с террасой

По запросу

Одноэтажный каркасный дом 9х6 по проекту «КД-30», стоимость строительства от 994000 руб.

Внимание! Мы работаем с материнским капиталом!

Обратите внимание на пункты, выделенные красным цветом. Это пункты, которые отсутствуют у большинства строительных компаний или выполнены более слабыми материалами. Наши комплектации очень надёжные!

Фундамент В стоимость не входит. Рассчитывается отдельно.
Основание Двойное. Конструируется из бруса 150х150мм. – естественной влажности.
Половые лаги Из бруса 150х40мм. — естественной влажности, на ребро, с шагом 590мм.
Черновой пол Не строганная, обрезная доска 100х20мм. – естественной влажности «класс В»
Чистовой пол Строганная шпунтованная доска толщиной 36мм. +\- 2мм. — камерной сушки.
Утепление пол, потолок Минеральная вата рулонного типа «Кнауф» 100мм или 150мм Ветровлагоизоляция и парогидроизоляция «Изоспан».
Силовой каркас Каркас выполняется из бруса 100х40мм или 150х40мм — естественной влажности, шагом стоек через 590мм Ригеля и укосины из бруса 100х40мм или 150х40мм — естественной влажности. С уличной стороны монтируется контр рейка из не строганной, обрезной доски 50х20мм – естественной влажности «класс В». Ветровлагозащита «Изоспан А», каркас обшивается с уличной стороны: Имитаций Бруса — камерной сушки «класс В». С внутренней стороны монтируется парогидроизоляция «Изоспан В». Каркас обшивается с внутренней стороны: вагонкой — камерной сушки «класс В». Утепление «Роквул Лайт Батс Скандик» — 100мм или 150мм Плотность не ниже 37 кг/м3.
Перегородки каркасно-щитовые конструируются из бруса 100х40мм — естественной влажности, с шагом 590мм. Ригеля и укосины из бруса 100х40мм. — естественной влажности. С обеих сторон монтируется «Изоспан В». Каркас обшивается: вагонкой — камерной сушки «класс В». Утепление «Роквул Лайт Батс Скандик» — 100 мм Плотность не ниже 37 кг/м3.
Межэтажное перекрытие конструируется из бруса 150х40мм — естественной влажности, на ребро, с шагом 590мм.
Потолок обшивается: вагонкой — камерной сушки «класс В»
Фронтоны конструируются из бруса 100х40мм. – естественной влажности, С уличной стороны монтируется ветровлагозащита «Изоспан А» Каркас обшивается с уличной стороны: Имитацией Бруса — камерной сушки «класс В». Устанавливаются вентиляционные решётки.
Стропила изготавливаются из бруса 100х40мм. — естественной влажности, на ребро, с шагом 590мм
Обрешётка Конструируется обрешётка из не строганной, обрезной доски 100х20мм. – естественной влажности «класс В», с шагом не более 200-300мм.
Поднебесники обшиваются снаружи вагонкой – камерной сушки «класс В». Ширина одного поднебесника составляет не менее 450мм.
Высота конька 1,5м. (допуски по высоте +\- 150мм).
Кровля Металлочерепица «Цвет на выбор». С контр рейкой из не строганной, обрезной доски 50х20мм. – естественной влажности «класс В».
Двери Входная металлическая (Россия) 2.05х0.86 м. Межкомнатные филёнчатые 2.05х0.86м. Отделка наличником. Установка с монтажной пеной.
Окна деревянные одностворчатые 2-го остекления. Отделка наличником. Установка с монтажной пеной.
Плинтус хвойный. Прибивается на стыки углов стен, потолка и пола.
Углы Зашиваются вагонкой — камерной сушки «класс В»
Терраса (если предусмотрена проектом) Устанавливаются вертикальные строганные опорные столбы 100х100мм. Монтируются перила и резные балясины с шагом через одну.

Днище коллекторное железобетонное КД-30 | «ЖБИКОМ»

Маркировка: КД-30
Артикул: 2-8-3
Наименование: Днище коллекторное железобетонное
Вес (кг.): 1300
Объем (м3): 0.52
Длина (мм.): 1600
Ширина (мм.): 2080
Высота (мм.): 160
Норма производства (шт.): 3
Норма погрузки: 15
ГОСТ/ТУ: ТУ 400-1-250-89 изм.1
Класс бетона: В22,5
Морозостойкость, F: F150
Водонепроницаемость, W: W6
Область использования: Формирую нижнюю часть коллекторного тоннеля
Пример макрировки: КД-30 , где КД — днище коллекторное железобетонное. 30 — маркировка длины (1600 мм).

Костюм домашний КД-30 (темно-синий с принтом)

Цены, указанные на сайте, являются окончательными.

Мы отправляем товар на следующий день после его полной оплаты.

Внимание! Для каждого отдельного заказа возможен только один способ оплаты на ваш выбор. Оплата заказа по частям различными способами невозможна.

Возможные способы оплаты:

  • Перевод на карту Сбербанк.
    Оплата производится безналичным переводом денежных средств на карту, реквизиты которой мы отправим вам в письме вместе со счетом на оплату. Возможет перевод через мобильный банк, через оператора в филиале банка, а также с использованием банкомата.
  • Оплата на расчетный счет.
    Вы можете оплатить заказ в любом банке путем перевода на расчетный счет, реквизиты которого располагаются в разделе Контакты или в счете/квитанции, сформированной к Вашему заказу (если Вы выбрали данные способы оплаты при оформлении заказа). Отправка заказов осуществляется в течение 2х рабочих дней с момента поступления денежных средств на наш расчетный счет.
  • Иные способы оплаты.
    WesternUnion, Колибри, Золотая Корона, Юнистрим и пр.

Оплата доставки осуществляется заказчиком при получении товара. Доставка заказа до офиса Транспортной компании осуществляется за наш счет. Рекомендуется проверять комплектность непосредственно в офисе выбранной Транспортной компании при получении товара.

Доставка Почтой России осуществляется только при 100% предоплате. Заказчик переводит денежные средства за доставку совместно со стоимостью заказа.

Просим обратить внимание, что вся информация на вашу почту должна приходить исключительно с адресов [email protected] и [email protected] Просим вас быть внимательными.

О том, как сделать заказ, читайте здесь.

Мы работаем со следующими транспортными компаниями:

Товар отправляется за счет покупателя и оплачивается в филиале ТК в месте получения.

Наши комплектовщики собирают ваш заказ в течение 1-3 рабочих дней и мы отправляем вам накладную на товар. В этот момент ваш заказ уже собран, упакован и запломбирован, а значит уже не может быть изменен. Сумма к оплате, указанная в накладной, является окончательной. Оплатить товар вы можете в течение 3 дней, в противном случае мы расформировываем заказ.

Сразу после оплаты необходимо отправить нам на электронную почту [email protected] информацию, подтверждающую данный факт (квитанция, чек).

Отправка товара производится в рабочий день, следующий за днем получения нами денежных средств. В зимний период срок отправки заказов может быть увеличен до 2 рабочих дней.

Каркасный дом КД-30 — dacha

Материалы и монтаж

Каркас со сборкой
(под крышу)

«Теплый контур»
(отделка и утепление)
Стоимость комплектацииПо запросу 2 300 000 руб
Сборка на участке
Разгрузка материалов
Обвязка основания (ростверк)
Пакет из трех сшитых досок 45х195мм (150х200мм)
Силовой каркас стен
Наружные и внутренние стены — доска сухая 45х145мм
Врезные диагональные укосины (плитная обшивка ОСП-12мм по согласованию)
Обвязочный верхний пояс — доска сухая 45х145мм
Пол первого этажа
Лаги — доска сухая 45х195мм. Шаг 500мм
Пол второго этажа или перекрытия
Лаги — доска сухая 45х195мм. Шаг 500мм/600мм
Крыша
Стропильная система — доска сухая 45х145мм
Контробрешетка из бруска сух. 45х45мм
Обрешетка из сухой доски 20х145мм
Гидроизоляция — мембрана DELTA-VENT-N
Проклейка швов скотч DELTA®-MULTI-BAND
Кровельное покрытие — металлочерепица монтеррей -0,5мм, конек, торцевые планки, кровельные саморезы
Антисептирование
«Ултан» обработка ростверка
Настил полов
Фанера 18мм, пароизоляция, подшив снизу лаг ОСП-9мм. Сборка по системе платформа. 
Окна и двери
Окна ПВХ «KBE», пятикамерный профиль — 70 мм, фурнитура Roto NT,  двухкамерный стеклопакет (площадь остекления по согласованию) 
Входная сейф-дверь «Гермес» — Россия 
Утепление
Внешние стены 150мм «Кнауф» 
Внутренние стены шумоизоляция 100мм «Кнауф» 
Пол первого этажа — 200мм «Кнауф» 
Межэтажное перекрытие — 150мм «Кнауф» 
Потолок/мансардный этаж — 200мм «Кнауф» 
Внутренняя отделка
Стены и потолки гипсокартон 12,5мм «Knauf» 
Пароизоляция 200МКР гост, с проклейкой швов Delta 
Крепеж
Гвозди для нейлера — 90; 75; 50мм, метизы, саморезы на ленте для ГКЛ, саморезы для плитной обшивки, пластины, шпильки резьбовые
Наружная отделка дома на выбор (материалы и монтаж)
Фасад — сайдинг виниловый «Деке»от 1100р/м2
Фасад — сайдинг металлическийот 1600р/м2
Фасад — имитация-бруса без покраскиот 1000р/м2
Фиброцементный сайдинг CEDRALПо запросу
Мокрый (штукатурный) фасад с утеплением 50ммот 1500р/м2
Подшив карнизов софитамиот 1200р.м.п.
Водосточная системаот 1100р.м.п.

Очерки патологии — CD30

Пятна и маркеры CD
CD30

Тема завершена: 1 января 2011 г.

Незначительные изменения: 19 июля 2021 г.


Авторские права: 2002-2021, PathologyOutlines.com, Inc.

Поиск в PubMed: CD30 [название]


Просмотры страниц в 2020 году: 21 509

Просмотры страниц в 2021 году на сегодняшний день: 17 905

Цитируйте эту страницу: Pernick N. CD30.Сайт PathologyOutlines.com. https://www.pathologyoutlines.com/topic/cdmarkerscd30.html. По состоянию на 22 сентября 2021 г.

Определение / общее

  • CD30: антиген активации лимфоцитов, важный для диагностики классической лимфомы Ходжкина, анапластической крупноклеточной лимфомы и эмбриональной карциномы
  • CD30v: вариантная форма CD30, которая сохраняет только цитоплазматический домен; о CD30v опубликовано очень мало
  • Примечание: все содержание этого раздела относится к CD30, если не указано иное.

Терминология

  • Также известен как Ki-1, Ber-h3

Патофизиология

  • Член семейства рецепторов фактора некроза опухоли на поверхности клетки; также антиген активации лимфоцитов
  • Сверхэкспрессия вызывает конститутивную экспрессию ядерного фактора-KB, который считается молекулярной основой аберрантного роста и экспрессии цитокинов, вызывающих лимфому Ходжкина (Am J Pathol 2003; 163: 633)
  • Лиганд — CD153.
  • Может также участвовать в устранении аутореактивных Т-лимфоцитов в тимусе.

Интерпретация

  • Мембранозное окрашивание и окрашивание по Гольджи
  • Окрашивание плохо работает при длительной фиксации формалином или фиксацией B5

Использование патологами

  • Подтвердите диагноз анапластической крупноклеточной лимфомы, классической лимфомы Ходжкина, эмбриональной карциномы
  • Диагностика других лимфом

Микроскопические (гистологические) изображения


Изображения AFIP

Лимфоматоидный папулез

Образы, размещенные на других серверах:

Классическая лимфома Ходжкина: окрашивание мембран

Положительное окрашивание — нормальное

Положительное окрашивание — заболевание

  • Анапластическая крупноклеточная лимфома (системная или первичная кожная, 90%), классическая лимфома Ходжкина (клетки Рида-Штернберга, J Clin Pathol 2002; 55: 162)
  • Также клетки, подобные Риду-Штернбергу, в фолликулярной лимфоме (Am J Clin Path 2004; 122: 858, Arch Pathol Lab Med 2001; 125: 1036)
  • Первичная В-крупноклеточная лимфома средостения (обычно очаговая)
  • Периферическая Т-клеточная лимфома (иногда, Am J Surg Pathol 2003; 27: 1513)
  • Спру-ассоциированная лимфома, лимфома Леннерта (иногда), первичная выпотная лимфома (Am J Clin Path 1996; 105: 221)
  • Первичные кожные CD30 + лимфопролиферативные заболевания, лимфоматоидный папулез (Blood 2002; 100: 578) и атипичное лимфопролиферативное заболевание, связанное с EBV, имитирующее лимфому Ходжкина (Am J Surg Pathol 2010; 34: 1715)
  • Диффузная крупноклеточная лимфома (вариабельная, обычно очаговая, Am J Surg Pathol 2002; 26: 1458)
  • Плазмобластная лимфома (Arch Pathol Lab Med 2004; 128: 581) и новообразования плазматических клеток (некоторые)
  • CD30 + лимфопролиферативное заболевание слизистой оболочки полости рта, богатое эозинофилами (Am J Clin Path 2004; 121: 43)
  • Синоназальная NK / Т-клеточная лимфома с крупноклеточной морфологией (очаговая, Am J Surg Pathol 2000; 24: 1511)
  • Назальная NK / Т-клеточная лимфома у китайских пациентов (Hum Pathol 2006; 37: 54)
  • Эмбриональная карцинома яичка (100%, но переменной интенсивности, Am J Surg Pathol 2004; 28: 935)
  • Опухоли желточного мешка (24%, Hum Pathol 1998; 29: 737), семинома (6%, Am J Clin Path 2000; 113: 583)
  • Редко мезотелиома (Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 1077)
  • Лимфоциты, инфицированные ВИЧ, HTLV-1, EBV, HHV8, гепатитом B или герпесом (Am J Surg Pathol 2006; 30:50)
  • Также эпителиоидная воспалительная миофиброластическая саркома (Am J Surg Pathol 2011; 35: 135), неопухолевые воспалительные кожные инфильтраты (Am J Surg Pathol 2003; 27: 912), включая укусы членистоногих, синдром Оменна (Am J Surg Pathol 1996; 20: 773)
  • CD30v: миелоидные и лимфоидные злокачественные новообразования (Am J Pathol 1999; 155: 2029)
Вернуться наверх

CD30 — обзор | ScienceDirect Topics

CD30-положительные кожные лимфопролиферативные заболевания: анапластическая крупноклеточная лимфома и лимфоматоидный папуломатоз

Лимфопролиферативные заболевания CD30 + являются второй наиболее распространенной формой кожной Т-клеточной лимфомы после 25% всех грибовидных микозов кожи. -клеточные лимфомы.Они, как правило, преобладают у мужчин в соотношении приблизительно от 1,5 до 2,0: 1. Клинически и биологически кожные Т-клеточные лимфомы представляют собой гетерогенную группу неходжкинских лимфом, определяемую клональной пролиферацией злокачественных Т-лимфоцитов, находящихся на коже. Их общим фенотипическим признаком является антиген CD30, который в лимфоцитах активируется вирусом Эпштейна-Барра, вирусом герпеса человека и человеческими Т-клеточными лимфотропными вирусами 1 и 2. Эта повышенная регуляция участвует в патогенезе лимфопролиферативных заболеваний CD30 + . 348 CD30 + лимфопролиферативные расстройства также характеризуются спонтанным регрессом кожных поражений и, как правило, злокачественным течением низкой степени с отличным прогнозом. 349,350

Лимфоматоидный папуломатоз обычно проявляется как хронические, рецидивирующие, самовосстанавливающиеся эритематозные папулы и узелки, которые могут стать геморрагическими, некротическими или язвенными. 351 В большинстве случаев кожные анапластические крупноклеточные лимфомы проявляются как одиночные или региональные узелки или опухоли, которые часто показывают изъязвления.Внекожное или регионарное поражение лимфатических узлов при обращении наблюдается у 10% пациентов.

Не существует лечебного лечения кожных CD30 + лимфопролиферативных заболеваний. Исторически сложилось так, что наиболее часто сообщаемыми методами лечения лимфоматоидного папуломатоза являются доксициклин, PUVA, световая терапия УФВ, низкие дозы метотрексата, интерферон-α, препараты местного стероида и бексаротина (таргретина) и низкие дозы облучения. Однако, поскольку ни одно из этих методов лечения не меняет естественное течение болезни, краткосрочные преимущества следует сопоставить с потенциально опасными побочными эффектами.Для пациентов с небольшим количеством поражений рекомендуется наблюдение; для пациентов с более распространенным заболеванием лечение низкими дозами метотрексата или ультрафиолетовым светом может быть эффективным для устранения поражений. 352,353

Предпочтительным лечением кожной анапластической крупноклеточной лимфомы CD30 + является хирургическое вмешательство или точечное облучение (от 34 до 44 Гр) для одиночных или локализованных поражений, с системной химиотерапией, предназначенной для случаев с большой опухолевой нагрузкой или внекожным поражением. 354 Однако рецидив возникает примерно у 40% пациентов, несмотря на лечение. 350 Схемы химиотерапии включают CHOP или комбинации, подобные CHOP, интерферон-α или пероральный бексаротен. По данным Голландской группы кожных лимфом, мультиагентная системная химиотерапия не более эффективна, чем монотерапия, с точки зрения скорости излечения или предотвращения рецидивов. 350

Достижения в лечении классической лимфомы Ходжкина, нацеленной на CD30 и PD-1 | Journal of Hematology & Oncology

Моноклональные антитела и конъюгаты mAb-иммунотоксин

CD30 является членом суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF).У здоровых людей его экспрессия ограничена небольшой долей активированных В- и Т-клеток. В cHL CD30 высоко экспрессируется на клетках HRS и является идеальной терапевтической мишенью. Однако активность нескольких неконъюгированных моноклональных антител (mAb) к CD30 в cHL была минимальной. В раннем исследовании CD30 mAb Ber-h3 продемонстрировало превосходное нацеливание in vivo на HRS-клетки, но не оказало противоопухолевого эффекта у шести пролеченных пациентов [5]. В исследовании 1/2 фазы полностью человеческое mAb к CD30 MDX-60 показало лишь ограниченную активность против HL, с 2 полными ответами (CR) и 2 частичными ответами (PR) у 63 пациентов [6].В другом исследовании фазы 1 химерного mAb SGN-30 (cAC10) не было обнаружено объективного ответа у 21 пациента с HL [7]. В исследовании фазы 2 SGN-30 также не привел к какому-либо объективному ответу при HL [8]. Причина низкой активности этих неконъюгированных mAb против CD30 в cHL неясна. Одним из возможных механизмов может быть недостаточное уничтожение клеток после связывания CD30. Мы подозреваем, что антителозависимые механизмы уничтожения клеток, такие как антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность и антителозависимый клеточный фагоцитоз, нарушены у этих пациентов с иммуносупрессией, подвергавшихся тяжелому предварительному лечению.

С другой стороны, конъюгаты мАт-иммунотоксин, по-видимому, обладают некоторой ограниченной активностью в отношении HL. В одном из ранних исследований конъюгат Ber-h3-сапорин между mAb и иммунотоксином приводил к уменьшению опухоли у всех четырех пролеченных пациентов, хотя продолжительность ответа была ограничена (до 10 недель) [9]. В исследовании фазы 1 Ki-4.dgA, конъюгат mAb CD30 и дегликозилированной А-цепи рицина, вызывал 1 PR и 1 минорный ответ (MR) у 15 пациентов с HL [10].

Брентуксимаб ведотин

Терапия рецидивирующего или рефрактерного заболевания

Прорыв в CD30-таргетной терапии HL произошел с разработкой брентуксимаб ведотина (SGN-35), ADC, состоящего из химерного CD30 mAb брентуксимаба (cACmitotic). агент монометилауристатин E (MMAE) (таблица 1).В ранней фазе клинических испытаний брентуксимаб ведотин продемонстрировал впечатляющую активность монотерапии в отношении CD30-положительных гематологических злокачественных новообразований, включая HL и анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL). В первой фазе 1 исследования повышения дозы с дозами от 0,1 до 3,6 мг / кг каждые 3 недели максимальная переносимая доза (МПД) составляла 1,8 мг / кг. У 42 пациентов с HL частота объективного ответа (ORR) составила 36%, с 9 CR и 6 PR. Для 12 пациентов, которых лечили в MTD, ЧОО составляла 50%, с 4 ПО (33%) и 2 ЧО (17%) [11].В другом исследовании фазы 1 с увеличением дозы брентуксимаб ведотин давали в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла в дозах от 0,4 до 1,4 мг / кг. МПД составляло 1,2 мг / кг. У 35 пациентов с HL, эффективность которых оценивалась, ЧОО составила 54%, с 10 CR и 9 PR. Для 12 пациентов, которые лечились в MTD, ЧОО составила 58%, с 3 ПО (25%) и 4 ЧО (33%) [12]. В японском исследовании фазы 1/2 пять CR (56%) и один PR (11%) наблюдались у девяти пациентов с HL во второй фазе (1,8 мг / кг каждые 3 недели) с ЧОО 67% [ 13].

Таблица 1 Основные клинические испытания брентуксимаб ведотина для лечения лимфомы Ходжкина

В центральном исследовании 2 фазы брентуксимаб ведотина при рецидивирующей или рефрактерной ЛГ после ASCT 102 пациента получали брентуксимаб ведотин (1,8 мг / кг) каждые 3 недели. максимум на 16 циклов. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), связанными с лечением, были периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, усталость, нейтропения и диарея. ЧОО составила 75%, при 34% CR и 40% PR. Средняя продолжительность ответа (DOR) у пациентов с CR составила 20.5 месяцев [14]. При 3-летнем наблюдении медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) и медиана общей выживаемости (OS) составили 9,3 и 40,5 месяцев соответственно [15]. При более длительном периоде наблюдения 5-летняя ВБП и ОВ составили 22 и 41% соответственно. У пациентов, достигших полного ответа, 5-летняя ВБП и ОВ составляли 52 и 64% соответственно, а медиана ВБП и ОВ не была достигнута, что позволяет предположить, что некоторые пациенты могут быть излечены [16]. Это ключевое исследование достигло своей первичной конечной точки (ЧОО) и послужило основанием для утверждения FDA брентуксимаб ведотина в августе 2011 года для пациентов с HL после неудачи ASCT или, по крайней мере, двух предыдущих схем мультиагентной химиотерапии, если они не соответствовали критериям ASCT.Это был первый одобренный FDA препарат для лечения HL с 1977 года.

Брентуксимаб ведотин также продемонстрировал активность при рецидивирующем или рефрактерном HL после трансплантации аллогенных стволовых клеток (Allo-SCT). В многоцентровом исследовании 25 пациентов получали брентуксимаб ведотин в дозе 1,2 или 1,8 мг / кг каждые 3 недели. ЧОО составляла 50% при 38% ПР, а средняя ВБП составляла 7,8 месяцев [17].

У пациентов с рецидивом или рефрактерной ЛГ, ранее получавших брентуксимаб ведотин, альтернативой может быть повторное лечение.Это подтверждается исследованием фазы 2 у пациентов с HL и ALCL с прогрессированием или рецидивом заболевания после прекращения приема брентуксимаб ведотина после достижения полного или частичного ответа (в предыдущем клиническом исследовании). У 20 пациентов с HL, эффективность которых оценивалась, ЧОО составляла 60%, при 30% ПО и 30% ЧО. Медиана DOR составила 9,2 месяца, а медиана PFS — 9,9 месяца. Профиль НЯ во время повторного лечения был аналогичен профилю, наблюдаемому в основных исследованиях, за исключением более высоких показателей периферической нейропатии из-за кумулятивного эффекта [18].

Брентуксимаб ведотин в сочетании с бендамустином был протестирован при рецидивирующей или рефрактерной ЛГ. В исследовании 1/2 фазы пациенты (преимущественно HL) получали брентуксимаб ведотин в 1-й день и бендамустин в 1-й и 2-й дни каждого 3-недельного цикла до 6 циклов. Сорок два пациента получили ASCT и три пациента — Allo-SCT до включения в исследование. Одиннадцать пациентов ранее получали брентуксимаб ведотин. На этапе 1 исследования MTD не был достигнут. Самая высокая доза (брентуксимаб ведотин 1.8 мг / кг и бендамустин 90 мг / м ( 2 ) был выбран для фазы 2. ЧОО в фазе 1 ( n = 28, 27 HL) составляло 61%, с CR 18% и PR 43%. ЧОО в фазе 2 ( n = 37, все HL) составила 78%, с 43% CR и 35% PR. Медиана PFS и OS не были достигнуты во второй фазе [19]. Хотя ЧОО была сходной, частота полного ответа оказалась выше по сравнению с таковой в основном исследовании фазы 2 монотерапии брентуксимаб ведотином [14]. Более высокая доза бендамустина может еще больше повысить эффективность этой комбинации.В одноцентровом когортном исследовании, представленном на ежегодном собрании Американского общества гематологов в 2017 г. (ASH 2017), комбинация брентуксимаб ведотина (1,8 мг / кг, день 3) и бендамустина (120 мг / м 2 , день 1) –2) для 4–6 28-дневных циклов привел к 100% полному ответу у 11 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным HL после ASCT. Затем шести пациентам была проведена вторая ASCT, а пяти пациентам была выполнена гаплоидентичная трансплантация. Все пациенты остались в ПР после среднего периода наблюдения 33,4 месяца [20].

Консолидационная терапия после ASCT

Испытание AETHERA представляет собой рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3, в котором оценивается, может ли брентуксимаб ведотин улучшить ВБП при ранней консолидации после ASCT у пациентов с cHL с высоким риском рецидива (первичный рефрактерный, рецидив в пределах 12 месяцев, экстранодальное поражение в начале предтрансплантационной спасительной химиотерапии) [21].Брентуксимаб ведотин (1,8 мг / кг) или плацебо вводили каждые 3 недели в течение 16 циклов, начиная с 30–45 дней после трансплантации. Медиана ВБП была значительно улучшена у пациентов в группе брентуксимаб ведотина (42,9 против 24,1 месяцев, отношение рисков (HR) = 0,57, P = 0,0013). Основываясь на существенной разнице в PFS, Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) в настоящее время рекомендует 1 год консолидирующей терапии брентуксимаб ведотином после ASCT у пациентов с cHL с высоким риском рецидива.

Спасательная терапия после первичной терапии

Роль брентуксимаб ведотина в спасательной терапии для пациентов с рефрактерной или рецидивирующей болезнью после первичной терапии была оценена в нескольких исследованиях. В исследовании фазы 2 под руководством исследователей City of Hope пациенты с КЛХ получали брентуксимаб ведотин (1,8 мг / кг каждые 3 недели) в общей сложности 4 цикла и переходили к ASCT, если соответствовали критериям, с дополнительной терапией спасения или без нее на основании ремиссии. положение дел. ЧОО у 37 пролеченных пациентов составила 68%, при 35% ПР и 32% ЧО [22].Восемнадцать пациентов (13 CR, 4 PR, 1 стабильное заболевание (SD; получало дополнительную лучевую терапию) перешли на ASCT без дополнительной химиотерапии спасения. 18 пациентов получили дополнительную терапию спасения, у 11 достигли CR и 4 достигли PR и перешли на ASCT [22, 23]. После среднего периода наблюдения в 17,6 месяцев, уровень безболезненной выживаемости через 18 месяцев после трансплантации составил 73% [23]. В другом исследовании фазы 2, проведенном в онкологическом центре Memorial Sloan Kettering, 45 пациентов получали брентуксимаб ведотин. (1.2 мг / кг в дни 1, 8 и 15 каждого 4-недельного цикла) на 2 цикла. Двенадцать пациентов (27%) достигли отрицательного результата по позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и сразу перешли к ASCT. Тридцать два из 33 ПЭТ-положительных пациентов продолжили получать 2 цикла усиленного ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид). Двадцать два из них достигли ПЭТ негатива и приступил к АТСК. Остальные 10 пациентов в конечном итоге перешли на ASCT (1 после 1 дополнительного цикла усиленного ICE, 6 после лучевой терапии с вовлеченным полем (IFRT) и 3 без дополнительной терапии).После среднего периода наблюдения 20,1 месяца 2-летняя бессобытийная выживаемость (EFS) составила 80%, а общая выживаемость — 95% [24]. Эти результаты продемонстрировали, что брентуксимаб ведотин является активной терапией первой линии «спасения», обеспечивающей 27–35% CR в качестве единственного агента. Еще 30–49% пациентов могут достичь полного ответа с помощью дополнительной терапии спасения. Большинство пациентов смогли перейти к ASCT.

Брентуксимаб ведотин в сочетании с традиционной химиотерапией спасения потенциально может улучшить исход терапии спасения и сделать больше пациентов с ХЛП подходящими для проведения ASCT.Комбинация брентуксимаб ведотина и ICE обеспечила высокий уровень полного ответа на ПЭТ в качестве терапии первой линии в продолжающемся испытании фазы 1/2 в Вашингтонском университете. Брентуксимаб ведотин (1,2 или 1,5 мг / кг в фазе 1 повышения дозы и 1,5 мг / кг в фазе 2) вводили в дни 1 и 8 каждые 3 недели в сочетании с ICE в течение 2 циклов. Терапия переносилась хорошо. На момент публикации отчета на ASH 2017, 20 (87%) из 23 поддающихся оценке пациентов с КЛЗ достигли полного ответа на ПЭТ, а 19 прошли ASCT [25]. Комбинация брентуксимаб ведотина с ESHAP (этопозид, Solu-Medrol, цитарабин в высоких дозах, цисплатин) также очень эффективна в качестве терапии первой линии спасения.В исследовании GELTAMO фазы 2 пациенты получали брентуксимаб ведотин (1,8 мг / кг каждые 3 недели) и ESHAP в течение 3 циклов. На момент публикации отчета на ASH 2016 66 пациентов с КЛЗ завершили предтрансплантационное лечение. Добавление брентуксимаб ведотина не привело к повышению токсичности. ЧОО составила 96%, при 70% CR и 26% PR. Шестьдесят один пациент прошел ASCT. Из 47 пациентов, по которым имеются данные, 37 (80%) были в ПР и 3 (7%) были в ПР после трансплантации. При среднем сроке наблюдения 11 месяцев прогнозируемая частота безболезненной выживаемости через 1 год после трансплантации составила 87%, а частота общей выживаемости — 90% [26].

Брентуксимаб ведотин в сочетании с бендамустином также был очень эффективен для терапии первой линии спасения. В исследовании фазы 1/2 брентуксимаб ведотин (1,8 мг / кг каждые 3 недели) и бендамустин (90 мг / м 2 в дни 1 и 2 каждые 3 недели) в течение до 6 циклов приводили к частоте полных ответов 74. % (39/53) и ЧОО 93% (49/53) [27]. Частота ответа была выше, чем при использовании комбинации у пациентов с множественным рецидивом или рефрактерных [19]. Тридцать семь пациентов поступили в ASCT.Расчетная 12-месячная ВБП составила 80% как для пересаженной популяции, так и для всей популяции [27]. В исследовании 2 фазы, проведенном Детской онкологической группой, педиатрические и молодые взрослые пациенты (≤ 30 лет) получали лечение брентуксимаб ведотином (1,8 мг / кг каждые 3 недели) и гемцитабином (1000 мг / м 2 в дни 1 и 8). каждые 3 недели) до 4 циклов, а частота полного ответа составила 58% (23/40), а частота ответа — 73% (29/40) [28]. Хотя комбинация брентуксимаб ведотина и гемцитабина оказалась менее эффективной в этой ситуации, следует отметить, что популяции в исследованиях сильно различались.

Передовая терапия

Включение брентуксимаб ведотина в первичную терапию HL является текущим направлением исследований в надежде улучшить показатели излечения. В начальной фазе 1 исследования повышения дозы пациенты с ХЛП с объемным заболеванием стадии IIA или стадией IIB-IV получали лечение брентуксимаб ведотин плюс ABVD или адриамицин, винбластин, дакарбазин (AVD) в течение до 6 циклов. МПД брентуксимаб ведотина в этом случае не превышала 1,2 мг / кг. Частота полного ответа составила 95% (21/22) в группе ABVD и 96% (24/25) в группе AVD [29].При долгосрочном наблюдении показатели 5-летней безотказной выживаемости (FFS) и общей выживаемости составили 79 и 92% в группе брентуксимаб ведотин плюс ABVD и 92 и 100% в группе брентуксимаб ведотин плюс AVD, соответственно [30 ]. Важно отметить, что комбинация брентуксимаб ведотин плюс ABVD вызвала высокий уровень легочной токсичности (44%) [29], что указывает на непереносимость и невозможность дальнейшей разработки. После этого исследования в крупном исследовании фазы 3 ECHELON-1 сравнивали брентуксимаб ведотин плюс AVD ( n = 664) с ABVD ( n = 670) при ранее нелеченой стадии III или IV cHL.Брентуксимаб ведотин (1,2 мг / кг) плюс AVD или ABVD вводили в дни 1 и 15 каждые 4 недели до 6 циклов. Первичной конечной точкой была модифицированная ВБП, определяемая как время до прогрессирования заболевания, смерти или модифицированного прогрессирования (свидетельство неполного ответа после завершения первичной терапии с последующей последующей противоопухолевой терапией). Режим брентуксимаб ведотин плюс AVD привел к большей миелосупрессии и нейротоксичности, но существенно снизил легочную токсичность и оказался более эффективным для первичного лечения поздней стадии cHL.Частота CR и ORR составила 73 и 86% в группе брентуксимаб ведотин плюс AVD и 70 и 83% в группе ABVD. После среднего периода наблюдения 24,9 месяцев, 2-летняя модифицированная частота ВБП была значительно выше в группе брентуксимаб ведотин плюс AVD (82,1 против 77,2%, HR = 0,77, P = 0,03) [31]. Основываясь на этих данных, брентуксимаб ведотин был одобрен FDA в марте 2018 года для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченой стадией III или IV cHL в сочетании с химиотерапией. Брентуксимаб ведотин плюс AVD потенциально бросит вызов режиму ABVD как новому стандарту терапии для пациентов с поздней стадией cHL.Однако следует учитывать необходимость поддержки факторами роста и высокую стоимость, связанную с этим режимом. Кроме того, поскольку исследование RATHL показало эквивалентные исходы для пациентов с ХЛП, получавших 6 циклов ABVD, по сравнению с 2 циклами ABVD с последующими 4 циклами AVD на фоне отрицательного промежуточного результатов ПЭТ [32], преимущество брентуксимаба в снижении легочной токсичности. Ведотин плюс AVD по сравнению с ABVD в течение 6 циклов в исследовании ECHELON-1, вероятно, будет менее привлекательным.

На ранних стадиях ЛГ брентуксимаб ведотин в сочетании с АВД изучались в нескольких исследованиях, и это очень эффективно.В исследовании фазы 2 пациенты с ХЛП с не массивной стадией I – II болезни получали вводный цикл брентуксимаб ведотина (1,2 мг / кг, дни 1 и 15), затем брентуксимаб ведотин плюс AVD в течение 4–6 циклов. После начала монотерапии 18 из 34 (53%) пациентов достигли полного ответа. После 2 курсов брентуксимаб ведотина плюс АВД у 33 пациентов (97%) был полный ответ (1 исключен из исследования из-за токсичности). В конце лечения 30 (88%) пациентов находились в ПР (у 2 было прогрессирующее заболевание (БП), а у 2 не было исследования из-за токсичности).После среднего периода наблюдения в 14 месяцев показатели ВБП и ОВ составили 90 и 97% соответственно [33]. В исследовании фазы 2 КЛЗ I – II стадии с неблагоприятными факторами риска, брентуксимаб ведотин (1,2 мг / кг) и АВД назначали в течение 4 циклов (дни 1 и 15 28-дневного цикла) с последующим введением 30 Гр: лучевая терапия на месте (ISRT), если результаты ПЭТ были отрицательными. После 2 и 4 циклов терапии 90% (26/29) и 93% (27/29) пациентов были ПЭТ-отрицательными, соответственно. Все 25 пациентов, прошедших химиотерапию и ISRT, достигли полного ответа.После среднего периода наблюдения 18,8 месяцев показатель безболезненной выживаемости в течение 1 года по намерению лечить (ITT) составил 93,3% [34]. Во второй когорте этого исследования ISRT был снижен до 20 Гр. Частота ответа была идентична: 90% (26/29) и 93% (27/29) пациентов имели отрицательный результат ПЭТ после 2 и 4 циклов терапии, соответственно. Все 28 пациентов, завершивших все виды терапии, достигли полного ответа [35]. Наконец, продолжающееся рандомизированное исследование фазы 2, проводимое межгруппой Lysa-FIL-EORTC, сравнивает 4 цикла брентуксимаб ведотина плюс AVD с ABVD с последующим 30 Гр лучевой терапии пораженных узлов (INRT) на стадии I – II HL с неблагоприятными факторами риска. .На момент публикации отчета на ASH 2017 93 из 113 пациентов (82,3%) в группе брентуксимаб ведотин плюс AVD и 43 из 57 пациентов (75,4%) в группе ABVD были отрицательными после 2 циклов лечения [36].

Для пожилых пациентов с запущенной стадией заболевания в многоцентровом исследовании 2 фазы изучали последовательную схему лечения брентуксимаб ведотином и АВД. Пациенты ≥ 60 лет со стадией IIB – IV cHL получали два вводных цикла брентуксимаб ведотина (1,8 мг / кг каждые 3 недели) с последующими 6 циклами AVD.Отвечавшие на лечение пациенты получили еще четыре курса консолидированного брентуксимаб ведотина. У 41 пациента, подлежащего оценке, частота полного и полного ответа после вводного исследования составила 30 и 87%, соответственно. После завершения AVD частота полного и полного ответа составила 90 и 95% соответственно. У одного пациента улучшился ответ на CR после консолидации брентуксимаб ведотина, в результате чего окончательная частота CR составила 93%. После среднего периода наблюдения в 24 месяца частота безболезненной 2-летней выживаемости составила 90% [37].

Учитывая чрезмерную легочную токсичность, комбинация брентуксимаб ведотина и ABVD нецелесообразна для дальнейшего исследования [29].Тем не менее, последовательная терапия была изучена в нескольких исследованиях. В многоцентровом исследовании фазы 2 пациенты с ограниченной стадией негабаритной HL получали ABVD в течение 2–6 циклов, а затем брентуксимаб ведотин (1,8 мг / кг каждые 3 недели) в течение 6 циклов. После 2 циклов ABVD 72% из 40 пациентов, подлежащих оценке, дали отрицательный результат ПЭТ. После завершения консолидации брентуксимаб ведотина у 90% пациентов результаты ПЭТ были отрицательными. При среднем сроке наблюдения 12 месяцев расчетная годовая ВБП и ОВ составляли 91 и 96% соответственно [38].Обновленные результаты показали, что 37 из 39 подлежащих оценке пациентов имели отрицательный результат ПЭТ после завершения терапии. При среднем сроке наблюдения 22 месяца расчетные 2-летние ВБП и ОВ составили 92 и 97% соответственно [39]. В другом исследовании фазы 2 пациенты со стадиями IA, IIA и IIIA HL получали брентуксимаб ведотин (1,8 мг / кг) в течение 2 циклов, а затем ABVD в течение 3 или 6 циклов, с лучевой терапией или без нее. После 2 курсов брентуксимаб ведотина 10 из 12 пациентов (83%) достигли полной ремиссии, а 1 пациент (8%) добился ПР.В конце терапии ЧОО составила 100%, при 92% ПО и 8% ЧО. Показатель безболезненности в течение 1 года составил 92% [40].

Немецкая исследовательская группа по лимфоме Ходжкина включила брентуксимаб ведотин в модифицированный усиленный BEACOPP в качестве передовой терапии для поздней стадии cHL. Пациенты были рандомизированы на 6 курсов: брентуксимаб ведотин плюс ECAPP (этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, прокарбазин и преднизон) или брентуксимаб ведотин плюс ECADD (этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, дакарбазин).После завершения химиотерапии частота полного ответа составила 86% (42/49) в группе BrECAPP (брентуксимаб ведотин, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, прокарбазин и преднизон) и 88% (46/52) в группе BrECADD (брентуксимаб ведотин, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, дакарбазин и дексаметазон) рука. Объединенная лучевая терапия была проведена семи пациентам в группе BrECAPP и шести пациентам в группе BrECADD (оценка Довиля 4 или выше). После завершения всех терапий частота полного ответа увеличилась до 94% (46/49) в группе BrECAPP, но осталась на уровне 88% (46/52) в группе BrECADD.Показатель ВБП через 18 месяцев составил 95% в группе BrECAPP и 89% в группе BrECADD [41]. Режим брентуксимаб ведотин плюс ECADD был связан с более благоприятным профилем токсичности и в настоящее время сравнивается со стандартным усиленным BEACOPP в исследовании фазы 3 HD21.

Пациенты пожилого возраста с HL, как правило, плохо переносят традиционные схемы химиотерапии переднего плана из-за сопутствующих заболеваний и токсичности, связанной с лечением. Менее интенсивные комбинированные схемы были исследованы у пожилых пациентов с HL.В многоцентровом исследовании фазы 2 пациенты с КЛЗ ≥ 60, которые не соответствовали критериям отбора или отказались от стандартной первичной терапии, такой как ABVD или BEACOPP, получали брентуксимаб ведотин (1,8 мг / кг) плюс дакарбазин (до 12 циклов) или бендамустин (до 6 циклов). ). Дополнительные циклы брентуксимаб ведотина позволили завершить в общей сложности 16 циклов или более. ЧОО составляла 100% в обеих группах. Частота полного ответа составила 62% в группе дакарбазина ( n = 22) и 88% в группе бендамустина ( n = 20).Хотя брентуксимаб ведотин плюс бендамустин оказался более активным, этот режим также вызывал более серьезные НЯ (65 против 18%) [42]. Следует отметить, что половина пациентов в этом исследовании страдала как минимум тремя сопутствующими заболеваниями или имели нарушения как минимум в одном аспекте, который существенно влиял на качество их жизни. У этих пациентов брентуксимаб ведотин плюс бендамустин следует применять с осторожностью, и многие пожилые пациенты могут не подходить для этой терапии в этих дозах. В исследовании фазы 1/2 HALO во Франции и Италии более низкая доза брентуксимаб ведотина (1.2 мг / кг) плюс бендамустин (до 6 циклов) применяли у пожилых пациентов с КЛЗ стадии IIB – IVB. Двенадцать пациентов лечились в фазе 1, и связанные с лечением токсические эффекты были в основном гематологическими и управляемыми. В настоящее время исследование находится в фазе 2. На момент публикации отчета на ASH 2016 девять пациентов имели доступ к ПЭТ-сканированию для оценки эффективности. Все пациенты достигли полного метаболического ответа (CMR), семь — после 2 курсов и двое — после 4 курсов [43]. Следовательно, более низкая доза брентуксимаб ведотина в сочетании с бендамустином может быть перспективным вариантом лечения пожилых пациентов.

Также было исследовано применение монотерапии брентуксимаб ведотин для первичной терапии пожилых пациентов с HL. В многоцентровом клиническом исследовании фазы 2 оценивалась эффективность брентуксимаб ведотина у пациентов с КЛХ 60 лет и старше. Двадцать семь пациентов получали брентуксимаб ведотин (1,8 мг / кг каждые 3 недели) в течение до 16 циклов. Пациенты с клинической пользой могли продолжать лечение после 16 циклов до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или закрытия исследования. ЧОО составила 92%, при 73% CR.Медиана ВБП была относительно короткой — 10,5 месяцев, а медиана ОВ не была достигнута [44]. Исследование BREVITY в Великобритании — еще одно исследование, в котором оценивали применение монотерапии брентуксимаб ведотин у пациентов с недавно диагностированной HL, не подходящих для стандартной химиотерапии. В исследование были включены тридцать восемь пациентов, которые получали брентуксимаб ведотин (1,8 мг / кг) каждые 3 недели в течение до 16 циклов. На момент доклада на Международной конференции по злокачественной лимфоме (ICML) в 2017 году 31 пациент подлежал оценке на предмет ответа.Частота CMR составила 26% после 4 циклов терапии. ЧОО составила 84%. Медиана ВБП составила 7,4 месяца [45]. У пожилых или непригодных пациентов брентуксимаб ведотин вызывал высокую ЧОО, но ВБП была короткой. Таким образом, ведение этой группы пациентов остается сложной задачей.

Биспецифические антитела

Иммунотерапия биспецифическими mAb, которые связывают опухолевые клетки и иммунные эффекторные клетки, достигла определенного успеха как при солидных опухолях, так и при гематологических злокачественных новообразованиях. Эффективные методы лечения включают катумаксомаб при EpCam-положительном раке желудка и яичников и блинатумомаб при CD19-положительном остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ).В HL эта стратегия находится в стадии разработки. В 1990-х годах Хартманн и его коллеги разработали мышиное биспецифическое Ab, HRS-3 / A9, которое нацелено на CD30 и CD16 (Fcγ-рецептор III на NK-клетках и мононуклеарных фагоцитах). В первой фазе 1/2 испытания они пролечили 15 пациентов с рецидивным или рефрактерным HL с помощью HRS-3 / A9 (четыре инфузии каждые 3-4 дня) и наблюдали 1 CR (продолжительностью 6 месяцев), 1 PR (продолжительностью 3 месяца). и 3 MR (длительностью от 1 до 15 месяцев). Лечение хорошо переносилось, и MTD не был достигнут при 64 мг / м 2 .Однако у восьми пациентов развились человеческие антитела против мышиного иммуноглобулина, и повторное лечение было предотвращено из-за аллергических реакций во всех пяти попытках [46]. В последующем испытании они пролили 16 пациентов на 100 мг HRS-3 / A9 (25 мг ежедневно через день или непрерывная инфузия в течение 4 дней). В случаях с объективным ответом повторное лечение было предпринято через 4 недели, а в случаях со стабильным заболеванием был проведен второй курс после предварительной стимуляции IL-2 с последующим GM-CSF. Всего наблюдались одна ПР и три ПР длительностью 5–9 месяцев.Один CR и один из трех PR были достигнуты после второго курса HRS-3 / A9 с предварительной обработкой IL-2 [47]. Хотя второй курс лечения прошел без осложнений во всех восьми попытках, третий курс лечения был предпринят только у одного пациента со значительным развитием крапивницы, что позволяет предположить, что повторное лечение вряд ли возможно из-за развития антимышиных антител.

Химерное биспецифическое mAb AFM13, нацеленное на CD30 и CD16A, было разработано недавно и представляется многообещающим.В немецком исследовании фазы 1 28 пациентов с тяжелым предварительным лечением рецидивирующей или рефрактерной КЛГ получали AFM13 в возрастающих дозах (от 0,01 до 7 мг / кг, еженедельно по четыре дозы). Еще один курс лечения может быть назначен, если пациенты достигнут SD или выше. Терапия переносилась хорошо, МПД не достигалось. У 26 пациентов, подлежащих оценке, было 3 PR и 13 SD. Все три пациента с PR получали дозу 1,5 мг / кг и выше [48]. Профиль безопасности и результаты эффективности были обнадеживающими, и исследователи предложили дальнейшее развитие с более высокими дозами и более длительным лечением.

Еще одно биспецифическое mAb h32xKi-4 было разработано в конце 1990-х годов, нацелено на CD30 и CD64 (Fcγ-рецептор I на макрофагах и моноцитах). В исследовании фазы 1 10 пациентов с рефрактерной HL лечили возрастающими дозами (1–20 мг / м 2 / день через день в течение четырех доз). Терапия переносилась хорошо. В целом было зарегистрировано одно ПО, три ЧР и четыре СО, что указывает на обнадеживающую эффективность [49]. Однако о дальнейшем развитии нацеливания на CD30 / CD64 не сообщалось.

CD30 CAR-T-клетки

Т-клетки, сконструированные для экспрессии химерных антигенных рецепторов (CAR), нацеленных на CD19 или CD20, показали впечатляющую активность при ряде гематологических злокачественных новообразований, таких как ALL и B-клеточная лимфома.CD30 является привлекательной мишенью для иммунотерапии на основе CAR-T-клеток при HL. Недавно были опубликованы два отчета с использованием клеток CD30 CAR-T. В испытание фазы 1, проведенное в Китае, приняли участие 18 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛГ. Пациенты получали инфузию в среднем 1,56 × 10 7 CAR-T клеток / кг. Терапия хорошо переносилась, токсичность ≥ 3 степени наблюдалась только у 2 из 18 пациентов (аномалия пробы функции печени и систолическая дисфункция левого желудочка, соответственно). Семь пациентов (39%) достигли PR, а шесть достигли стандартного отклонения, что свидетельствует о многообещающей активности CD30 CAR-T-клеток в этой популяции, подвергавшейся интенсивному предварительному лечению [50].Совсем недавно исследователи Baylor сообщили об исследовании фазы 1 CD30 CAR-T-клеток у семи пациентов с HL и двух пациентов с ALCL. Пациенты получали от одной до четырех инфузий 0,2–2 × 10 8 CD30 CAR-T клеток / м 2 без кондиционирования и хорошо переносили терапию. Четыре пациента с HL получили 2 × 10 8 CD30 CAR-T клеток / м 2 . Один пациент достиг полной ремиссии и оставался в ней через 2 года после инфузии CAR-T-клеток. Другой пациент достиг полной ремиссии и оставался в ней через 2,5 года после двух инфузий [51].Долговременный CR является особенно обнадеживающим, а уменьшение опухоли и лимфодеплеция перед инфузией CD30 CAR-T-клеток может еще больше усилить их клиническую активность.

Первичная кожная CD30-положительная крупноклеточная лимфома у 80-летнего мужчины: клинический случай

Первичная кожная CD30-положительная крупноклеточная лимфома (CD30 + PCLCL) является редким подтипом кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL). ), которые могут быть представлены разными способами. Мы сообщаем о пациенте с трехмесячным анамнезом увеличивающейся экзофитной массы с двумя меньшими сателлитными поражениями на левом предплечье.Биопсия кожи была положительно окрашена на CD30, и после тщательной системной оценки был поставлен диагноз CD30 + PCLCL. При подозрении на PCLCL важно выполнить иммуногистологические исследования на типы CD30 и провести тщательное обследование, чтобы исключить системный LCL. Эти меры сократят использование излишне агрессивных схем химиотерапии для CD30 + PCLCL, вялотекущего заболевания с благоприятным прогнозом.

1. Введение

CD30 + PCLCL составляет около десяти процентов всех случаев кожных Т-клеточных лимфом [1] и, как полагают, представляет целый спектр заболеваний, с лимфоматоидным папулезом на доброкачественной стадии и первичным кожным анапластом большого размера. клеточная лимфома (PCALCL) с другой стороны [2, 3].CD30-положительные крупноклеточные лимфомы обычно связаны с плохим прогнозом, когда они являются системными, хотя они имеют благоприятный прогноз, когда они ограничиваются кожей. Экспрессия CD30 является гораздо более важным прогностическим параметром, чем степень кожного заболевания при поступлении, как Beljaards et al. [4] описали, что 80% пациентов с CD30-отрицательной PCLCL умерли от прогрессирующего заболевания (в среднем через 27 месяцев после постановки диагноза) по сравнению только с 7% пациентов с CD30 + PCLCL.

2. Описание клинического случая

Был осмотрен 80-летний мужчина с трехмесячной историей образования на левой внутренней стороне предплечья, которое постоянно увеличивалось в размерах и кровоточило.Физикальное обследование показало наличие экзофитного узла размером 10,0 × 7,0 см на левом запястье и предплечье. Вдоль средней дорсальной части предплечья были замечены два небольших сателлитных узелка, каждый размером 2,0 × 2,0 см (рис. 1). Аденопатии не было. Общий анализ крови и другие лабораторные показатели были без особенностей. Была проведена биопсия костного мозга, результаты были нормальными. ПЭТ, компьютерная томография грудной клетки и брюшной полости и рентген грудной клетки были в норме. Тогда была взята биопсия. Он показал полиповидное поражение, характеризующееся плотным периваскулярным и ленточноподобным мономорфным инфильтратом, состоящим из заметно атипичных, крупных плеоморфных эпителиоидных клеток, а также незрелых клеток, напоминающих иммунобласты (Рисунки 2 и 3).Отмечены митозы и некроз опухолей с сопутствующими нейтрофилами. Однако клетки Рида-Штернберга не наблюдались. Более 75% атипичных лимфоидных клеток экспрессировали CD30 (Рисунок 4), но не ALK1 (Рисунок 5) и EMA (Рисунок 6), что привело к диагнозу CD30 + первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфомы (CD30 + PCLCL). Пациент получил локализованное лучевое лечение с отличными результатами, так как опухоль полностью исчезла.







3.Обсуждение

CD30 + PCLCL обычно встречается у взрослых в возрасте 45–60 лет и в шесть раз чаще встречается у мужчин [5]. Он представляет собой от одного до нескольких локализованных узелков или опухолей с изъязвлением. В 20% случаев многоочаговые, чаще всего поражаются туловище и конечности. Бляшки в большинстве случаев превышают 1 см (77%). Дренирование лимфатических узлов является положительным результатом примерно в 25% случаев. Дополнительными общими признаками являются язвы эпидермиса (63%), выраженная пролиферация сосудов (60%), псевдоэпителиоматозная гиперплазия (55%), некроз опухоли (55%) и инфильтрация сосудов опухолевыми клетками (44%) [5].В 20–25% случаев присутствуют плеоморфные или иммунобластные клетки типа Рида-Штернберга [6]. Представление может быть различным, при этом поражение ошибочно принимается за другие кожные заболевания, такие как экзема у взрослых, гангренозная пиодермия, морфея, локализованная склеродермия или плоскоклеточный рак [7].

Гистопатологически в PCALCL наблюдаются плотные скопления или узелки крупных опухолевых клеток CD30 +; более 75 процентов опухолевых клеток должны быть CD30 + для диагностики PCALCL. Опухолевые клетки CD30 + являются CD4 + и могут иметь потерю маркеров Т-клеток, таких как CD2, CD3 и CD5.Маркеры клеточной поверхности могут помочь отличить PCALCL от его первичного узлового аналога при вторичном кожном заболевании. Опухоли PCALCL чаще экспрессируют HECA-452, а не EMA, тогда как вторичное заболевание с большей вероятностью экспрессирует EMA, а не HECA-452 [1]. Системные лимфомы также чаще содержат транслокацию 𝑡 (2; 5), которая создает гибридный белок NPM-ALK (нуклеофозмин-анапластическая киназа лимфомы) [8, 9].

CD30 + анапластические крупноклеточные лимфомы обычно связаны с плохим прогнозом, когда они являются системными, хотя они имеют благоприятный прогноз, когда они ограничиваются кожей [4].Выживаемость CD30 + PCLCL составляет 95% через пять лет после постановки диагноза, и около 20% поражений регрессируют спонтанно [10]. Однако CD30-отрицательный PCLCL является гораздо более агрессивным новообразованием (хотя при макроскопическом обследовании он неотличим от CD30 + PCLCL) с 5-летней выживаемостью 15% [4]. Крайне важно отличать CD30 + PCLCL от первичных узловых LCL со вторичным поражением кожи, потому что пациенты со вторичным кожным заболеванием обычно имеют худший прогноз и нуждаются в более агрессивном лечении.Наличие дренирующих лимфатических узлов не влияет на прогноз. Нет никаких клинических различий в клинических проявлениях, течении или прогнозе между анапластическими и неанапластическими CD30 + LCL [4].

Стандартным лечением одиночных или локализованных поражений PCALCL является либо местное иссечение, либо лучевая терапия. Химиотерапия обычно назначается пациентам с системным поражением. Лечение пациентов только с поражением кожи и узлов является спорным, и некоторые практикующие врачи отдают предпочтение лучевой и химиотерапии для этих пациентов [1].

4. Заключение

Первичная кожная CD30-положительная крупная Т-клеточная лимфома может проявляться различными путями, но окончательно отличается от других кожных Т-клеточных лимфом по экспрессии антигена CD30 при иммуногистологическом окрашивании. Другие маркеры клеточной поверхности, такие как EMA и ALK1, помогают отличить CD30 + PCLCL от вторичных кожных CD30 + LCL, что влияет на прогноз и решение о добавлении химиотерапии в схему лечения.

Согласие

Письменное информированное согласие было получено от пациента на публикацию этого описания случая и любых сопутствующих изображений.Копия письменного согласия доступна для ознакомления главному редактору журнала.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что финансовая или нефинансовая поддержка не была получена, и что у них нет конкурирующих интересов.

Авторские права

Авторские права © 2011 Рехан Хуссейн и Амир Баджогли. Это статья в открытом доступе, распространяется под Лицензия Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Антитела к CD30 | Invitrogen

Антитела, обнаруживающие CD30, можно использовать в нескольких научных приложениях, включая проточную цитометрию, вестерн-блоттинг, иммуногистохимию (парафин), ELISA и иммуноцитохимию. Эти антитела нацелены на CD30 в образцах человека, мыши и крысы. Наши моноклональные, поликлональные и рекомбинантные моноклональные антитела к CD30 разработаны для мышей, кроликов, армянских хомяков и хомяков. Найдите антитело к CD30, соответствующее вашим потребностям.Выберите одно из 81 антител к CD30, которые были проверены в экспериментах с 18 публикациями и 266 изображениями, представленными в нашей галерее данных.

Просмотрите первичные антитела для WB, Flow, IHC, ICC / IF, ELISA, IP и других приложений. Антитела с данными расширенной проверки были проверены на специфичность, чтобы гарантировать, что антитело связывается с указанным антигеном. Если вы не можете найти нужное антитело, свяжитесь с нами сегодня, чтобы разработать индивидуальные антитела для конкретных целей, видов и приложений.Посмотреть больше

Информация о цели

CD30 (Ki-1, член суперсемейства рецепторов TNF 8) представляет собой трансмембранный гликопротеин типа I суперсемейства рецепторов TNF. CD30 был первоначально идентифицирован как поверхностный антиген клеток Ходжкина и Рида-Штернберга с использованием моноклонального антитела Ki-1. Лиганд для CD30 — CD30L (CD153). Связывание CD30 с CD30L опосредует плейотропные эффекты, включая пролиферацию, активацию, дифференцировку и апоптотическую гибель клеток.CD30 играет решающую роль в патофизиологии болезни Ходжкина и других CD30 + лимфом. CD30 действует как костимулирующая молекула при отрицательном отборе тимуса. Помимо экспрессии на клетках Ходжкина и Рида-Штернберга, CD30 также обнаруживается в некоторых неходжкинских лимфомах (включая лимфомы Беркитта), инфицированных вирусом Т- и В-клетках, а также на нормальных Т- и В-клетках после активации. В Т-клетках экспрессия CD30 присутствует в подгруппе Т-клеток, которые продуцируют цитокины Th3-типа, и на тимоцитах CD4 + / CD8 +, которые совместно экспрессируют CD45RO и рецептор IL4.Растворимая форма CD30 (sCD30) служит маркером, отражающим иммунный ответ Th3. TRAF2 и TRAF5 могут взаимодействовать с этим рецептором и опосредовать передачу сигнала, которая приводит к активации NF-kappaB. CD30 является положительным регулятором апоптоза, и было показано, что он ограничивает пролиферативный потенциал аутореактивных эффекторных Т-клеток CD8 и защищает организм от аутоиммунитета. Сообщалось о двух альтернативно сплайсированных вариантах транскрипта этого гена, кодирующих разные изоформы. CD30 экспрессируется мононуклеарными клетками в лимфоме Ходжкина, клетках Рида-Штернберга и большинстве анапластических крупноклеточных лимфом (ALCL).CD30 также экспрессируется эмбриональными карциномами.

Синонимы

Бер-h3; CD30; Антиген CD30; Молекула CD30; Рецептор CD30L; цитокиновый рецептор CD30; Ki-1 антиген; Антиген активации лимфоцитов CD30; sCD30; растворимый CD30; Член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей 8; суперсемейство рецепторов фактора некроза опухолей, член 8

Смотреть меньше

Функция CD30 на нормальных Т-клетках человека

Proc Amer Assoc Cancer Res, Volume 45, 2004

Abstract

4672

Предпосылки: CD30, член семейства рецепторов TNF, экспрессируется на многих типах лимфом, опухолях зародышевых клеток и множественной миеломе.Его лиганд, CD30-L (CD153), член семейства TNF, экспрессируется при хроническом лимфолейкозе, фолликулярной B-клеточной лимфоме, T-клеточной лимфобластной лимфоме и Т-клеточной лейкемии / лимфоме взрослых. CD30 может контролировать апоптоз, активацию клеток, эффекторную функцию и пролиферацию. Несмотря на его важную клиническую роль, функция CD30 недостаточно изучена. Вероятно, причина кроется в отсутствии хороших инструментов для анализа CD30. Чтобы подробно проанализировать функцию CD30 человека, мы попытались использовать человеческие Т-клетки.Однако в нестимулированных условиях немногие клетки экспрессируют CD30 в нормальных Т-клетках человека. Теперь мы сообщаем, что клетки CD45RO + T (памяти) при стимуляции с помощью OKT3 экспрессируют высокие уровни клеток CD30 +. С помощью клеток CD45RO + изучается функциональная роль CD30. Методы и результаты. Нормальные человеческие Т-клетки здоровых добровольцев были использованы для очистки CD45RO + Т-клеток с помощью магнитной сортировки, на данном этапе они являются CD30-отрицательными. После стимуляции OKT3, анти-CD28 и IL-15 или IL-2 40% клеток экспрессировали CD30.Клетки CD30 + и CD30- разделяли сортировкой клеток или магнитной сортировкой и сравнивали по фенотипу и функции. Фенотипически клетки CD30 + экспрессировали более высокие уровни CCR7, CD30-L, CD40 и CD40-L по сравнению с клетками CD30-. При стимуляции агонистическими антителами против CD30 C10 и OKT3 клетки CD30 + продуцировали значительно больше IL-5, IL-13 и IFN-γ по сравнению с клетками CD30-. Не было ни производства IL-4, ни разницы в IL-10. Что касается цитотоксической активности, как CD30 +, так и CD30- клетки обладали сходной цитотоксической активностью.Мы также обнаружили, что экспрессия CD30 была динамической. После сортировки CD30 мы повторно стимулировали CD30- клетки с помощью OKT3 и IL-15 и наблюдали, что значительное количество ранее отрицательных клеток стало CD30 +. Сравнение паттернов экспрессии генов между клеточной линией лимфомы CD30 + YT и нормальными человеческими Т-клетками с использованием микроматрицы кДНК выявит изменения в передаче сигналов CD30, которые могут быть специфичными для клеток лимфомы и могут способствовать онкогенной трансформации.

  • Американская ассоциация исследований рака

Ее роль в биологии, диагностическом тестировании и таргетной терапии — гематология и онкология

Том 12, Выпуск 4, Дополнение 10 апреля 2014 г.

Дискуссанты

Эдуардо М.Сотомайор, MD

Сьюзан и Джон Сайкс, заведующий кафедрой гематологических злокачественных новообразований
Онкологический центр Моффит
Научный директор Института персонализированной медицины семьи ДеБартоло
Профессор кафедры онкологических наук, патологии и клеточной биологии
Медицинский колледж Университета Южной Флориды
Тампа, Флорида

Кен Х. Янг, MD, PhD

Доцент
Онкологический центр Андерсона Университета Техаса
Отделение гематопатологии
Хьюстон, Техас

Анас Юнес, MD

Руководитель службы лимфомы
Онкологический центр Memorial Sloan Kettering
New York, New York

Реферат: CD30, член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей, представляет собой трансмембранный гликопротеиновый рецептор, состоящий из внеклеточного домена, трансмембранного домена и внутриклеточного домена.CD30 стал важной молекулой в области таргетной терапии, поскольку его экспрессия обычно ограничивается конкретными типами и состояниями заболеваний. Основные виды рака с повышенной экспрессией CD30 включают лимфому Ходжкина и анапластическую крупную Т-клеточную лимфому, и экспрессия CD30 считается важной для дифференциальной диагностики этих злокачественных новообразований. Чаще всего экспрессию CD30 выявляют и проводят иммуногистохимическим окрашиванием образцов биопсии. В качестве альтернативы, анализ проточной цитометрии также был разработан для аспирационных образцов свежих тканей и клеток, включая аспират периферической крови и костного мозга.За последние несколько лет было разработано несколько терапевтических агентов, нацеленных на CD30, с переменным успехом в клинических испытаниях. Значительный прогресс в нацеливании на CD30 был замечен с разработкой конъюгата антитело-лекарство брентуксимаб ведотин, который состоит из «голого» анти-CD30-антитела SGN-30, конъюгированного с синтетическим антитубулиновым агентом монометилауристатином E. В 2011 году брентуксимаб ведотин был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для использования при лимфоме Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфоме на основании данных клинических испытаний, показывающих высокую частоту ответа при этих показаниях.Текущие испытания изучают брентуксимаб ведотин после трансплантации аутологичных стволовых клеток, как часть комбинированных схем химиотерапии, и при других злокачественных новообразованиях, экспрессирующих CD30, включая первичные большие B-клеточные лимфомы средостения, диффузные большие B-клеточные лимфомы, лимфомы, положительные по вирусу Эпштейна-Барра. , периферическая Т-клеточная лимфома, не определенная иначе, и кожная анапластическая крупноклеточная лимфома.

Заявление об ограничении ответственности

Были приложены все усилия для обеспечения точного представления информации об употреблении наркотиков и другой информации; тем не менее, окончательная ответственность лежит на лечащем враче.Millennium Medical Publishing, Inc. и участники не несут ответственности за ошибки или любые последствия, возникшие в результате использования информации, содержащейся в данном документе. Читателям настоятельно рекомендуется обращаться к любой соответствующей первичной литературе. Никаких заявлений или одобрений в отношении каких-либо лекарств или соединений, находящихся в настоящее время в клинических исследованиях, не делается.

© 2014 Millennium Medical Publishing, Inc., 611 Broadway, Suite 310, New York, NY 10012. Напечатано в США. Все права защищены, включая право на воспроизведение, полностью или частично, в любой форме.

Биология и экспрессия CD30

Эдуардо М. Сотомайор, MD

Сьюзан и Джон Сайкс, заведующий кафедрой гематологических злокачественных новообразований
Онкологический центр Моффит
Научный директор Института персонализированной медицины семьи ДеБартоло
Профессор кафедры онкологических наук, патологии и клеточной биологии
Медицинский колледж Университета Южной Флориды
Тампа, Флорида

Биология рецептора CD30

CD30 является одним из нескольких членов суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR). 1 Подобно многим другим членам суперсемейства TNFR, CD30 представляет собой трансмембранный гликопротеиновый рецептор, состоящий из внеклеточного домена, трансмембранного домена и внутриклеточного домена. Внеклеточный домен CD30 содержит 6 участков аминокислот, богатых цистеином, которые помогают формировать каркас из дисульфидных связей, создавая удлиненную структуру. 2 Внутриклеточный цитоплазматический хвостовой домен содержит несколько остатков серина / треонина, которые могут фосфорилироваться, создавая сайты стыковки для адаптерных белков для связывания и передачи сигналов в клетку. 3 Эти адаптерные белки могут включать TNFR-ассоциированные факторы (TRAF), а также ряд TRAF-связывающих белков. 4

Связывание лиганда CD30 (также называемого CD153 ) с CD30 вызывает тримеризацию и привлечение молекул, что приводит к активации сигнального пути. 3 Эти эффекты возникают, когда связывание лиганда передается через рецептор во внутриклеточную часть CD30, индуцируя связывание TRAF (в первую очередь TRAF2 и TRAF5), что затем приводит к активации сигнальных путей. 5,6 Например, было продемонстрировано, что связывание лиганда CD30 с CD30 вызывает изменения в субклеточной локализации и уровнях TRAF2. В зависимости от конкретных клеточных условий и индуцированных сигнальных путей рецептор CD30 может запускать активацию пути митоген-активируемой протеинкиназы или ингибитора пути киназы κB / ядерного фактора κB (NF-κB). 3,7,8

Активация

CD30 может приводить к ряду плейотропных эффектов, приводящих к пролиферации, дифференцировке или выживанию, в зависимости от типа клетки, состояния активации и статуса трансформации, а также от конкретного инициируемого сигнального пути. 3 Молекулярные механизмы, ответственные за эти дифференциальные эффекты, полностью не поняты, и потенциал для зависимых от ситуации и клеточного типа плейотропных эффектов является другой характеристикой, которую CD30 и его лиганд имеют общие с другими членами семейства TNFR. Важно отметить, что некоторые из этих различий могут быть опосредованы тем, как рецептор CD30 активируется в различных клетках. Например, индукция передачи сигнала CD30 с помощью анти-CD30-антитела в клеточной линии анапластической большой Т-клеточной лимфомы (ALCL) связана с апоптозом, тогда как то же самое антитело индуцирует пролиферацию в клеточных линиях лимфомы Ходжкина. 9 Одним из важных различий между этими клетками, которое может объяснить эти противоположные эффекты, является конститутивная экспрессия NF-κB в клеточных линиях лимфомы Ходжкина.

Внеклеточная часть CD30 подвергается ферментативному расщеплению металлопротеазами, что приводит к высвобождению растворимого CD30 массой 85 кДа в сыворотке и / или жидкостях организма. 10 Несколько исследований теперь продемонстрировали, что уровни растворимого CD30 коррелируют с активностью заболевания в некоторых случаях аутоиммунных заболеваний и могут быть связаны со степенью опухолевой нагрузки при некоторых злокачественных новообразованиях. 11-14 Считается, что высокие уровни растворимого CD30 в сыворотке могут служить независимым предиктором прогрессирования заболевания и плохого прогноза у пациентов с CD30-положительными лимфомами.

Экспрессия CD30 в нормальных и патологических состояниях

В целом, CD30 экспрессируется только в ограниченной степени в здоровых тканях и клетках. 15,16 Сообщалось об экспрессии CD30 во время раннего развития плода человека. 17 В период между 8 и 10 неделями развития плода CD30 экспрессируется во всех тканях плода, происходящих из всех
3 зародышевых листков, включая желудочно-кишечный тракт, специальные железы заглоточной передней кишки и мочевыводящие, опорно-двигательные, репродуктивные, нервные и нервные клетки. и эндокринные системы.К 10-й неделе развития плода экспрессия CD30 может быть обнаружена в коже и гематолимфоидной системе (особенно в тимусе). Однако после 12-й недели беременности экспрессия CD30 становится гораздо более ограниченной, в первую очередь гематолимфоидной системой. В течение всего периода раннего развития плода экспрессия CD30 не наблюдается ни в дыхательной, ни в сердечно-сосудистой системах. Эта строгая регуляция экспрессии CD30 во время раннего развития плода предполагает наличие генетических или эпигенетических механизмов, ответственных за подавление экспрессии гена, кодирующего CD30.

В здоровых тканях взрослых незначительная экспрессия CD30 может наблюдаться в некоторых покоящихся клетках и тканях, включая клетки лимфатических узлов, миндалин и тимуса, а также в децидуальных клетках матки и клетках эндометрия. 3,18 Имеются также некоторые свидетельства низкого уровня экспрессии CD30 в небольшом проценте покоящихся CD8-положительных Т-клеток. 3,19 Однако большая часть экспрессии CD30 в здоровых тканях взрослого человека обычно ограничивается активированными В-клетками, Т-клетками и естественными клетками-киллерами (NK).Доля активированных лимфоцитов, которые являются CD30-положительными, составляет менее 1% от циркулирующих клеток в крови. 15

Вирусная инфекция может индуцировать экспрессию CD30 как на Т-клетках, так и на В-клетках. 16 Действительно, ассоциация вирусной трансформации с экспрессией CD30 на лимфоцитах периферической крови привела к более глубокому пониманию роли CD30 как молекулы активации. 18 Процент CD30-позитивных активированных клеток периферической крови может варьироваться от менее 0.От 1% на исходном уровне до 95% через 3 дня после вирусной инфекции. 16 Несколько вирусов вовлечены в индукцию экспрессии CD30, включая вирус Эпштейна-Барра и человеческий Т-клеточный лимфотропный вирус типа I или II. 15,20,21 В CD4-положительных Т-клетках, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), активация CD30 может обеспечивать механизм обратной связи, поддерживающий усиленное производство вируса, через индукцию TRAF2 NF-κB. 22

Растворимый CD30 был обнаружен в сыворотках пациентов, инфицированных вирусом Эпштейна-Барра, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С и ВИЧ. 23-25 ​​ Уровни циркулирующего растворимого CD30 могут коррелировать с активностью заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов, при этом высокие уровни считаются независимым предиктором прогрессирования заболевания и плохим прогнозом. 26 То же самое было предложено для пациентов с хронической инфекцией гепатита B. 27,28

Было также обнаружено, что несколько аутоиммунных и воспалительных заболеваний связаны с сильно повышенными уровнями экспрессии CD30 как на поверхности активированных клеток, так и в растворимой форме молекулы.Высокая экспрессия CD30 особенно очевидна в периоды повышенной активности заболевания или в острых фазах заболевания. 12 Как и при вирусных инфекциях, высокий уровень растворимого CD30 в сыворотке этих пациентов указывает на прогрессирование заболевания и плохой прогноз. 3 Аутоиммунные и воспалительные заболевания, демонстрирующие повышенную экспрессию CD30, включают ревматоидный артрит, первичный прогрессирующий рассеянный склероз, локализованную склеродермию, системную красную волчанку, атопический дерматит, астму и аллергический ринит. 3,29-31 Ассоциация CD30 с аутоиммунными и воспалительными заболеваниями может быть связана с его высокой экспрессией в Т-клетках с провоспалительным фенотипом.

Экспрессия

CD30 также может играть роль в развитии болезни «трансплантат против хозяина». Ингибирование CD30 связано с уменьшением числа случаев болезни «трансплантат против хозяина», наблюдение, которое привело к исследованию использования антител к CD30 как средства предотвращения этого состояния. 32

Экспрессия CD30 в злокачественных клетках

Безусловно, наиболее заметной степенью повышенной экспрессии CD30 в пораженной ткани являются злокачественные новообразования.Основными злокачественными новообразованиями с повышенной экспрессией CD30 являются лимфома Ходжкина и ALCL (рис. 1). CD30 был впервые идентифицирован как антиген, специфичный к клеткам Рида-Штернберга лимфомы Ходжкина, признак, который впоследствии был обнаружен как общий для крупных неопластических клеток ALCL. 15,33-35 Более поздние исследования сообщили об экспрессии CD30 более чем в 95% случаев классической лимфомы Ходжкина. 36 По определению, все случаи ALCL являются CD30-положительными. 37,38

В дополнение к повышенной экспрессии CD30, очевидной при лимфоме Ходжкина и ALCL, многочисленные сообщения идентифицировали вариабельную экспрессию CD30 при других злокачественных новообразованиях.Однако, похоже, что в подавляющем большинстве этих случаев экспрессия молекулы CD30 происходит с гораздо меньшей частотой и / или на более низком уровне. Например, существует вариабельная экспрессия CD30 в различных Т-клеточных лимфомах; в целом, экспрессия CD30 наблюдается примерно в 30% Т-клеточных злокачественных новообразований (рис. 2). 39 Приблизительно от 32% до 52% пациентов с периферической Т-клеточной лимфомой, не указанных иным образом, обнаруживают экспрессию CD30. 40,41 Т-клеточная лимфома, связанная с энтеропатией, также демонстрирует относительно высокую экспрессию CD30. 42,43

В целом сообщается, что от 15% до 20% злокачественных новообразований В-клеток являются CD30-положительными (рис. 2 [E и F]). 44 Экспрессия CD30 наблюдается в 26% случаев диффузных больших В-клеточных лимфом, хотя более свежие сообщения предполагают, что на самом деле этот показатель может быть ниже. 45 Важно отметить, что среди пожилых пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой экспрессия CD30 часто связана с вирусом Эпштейна-Барра. 46 Эта корреляция была показана в перуанском ретроспективном обзоре случаев пожилых EBV-положительных пациентов с диффузной большой B-клеточной лимфомой, который показал, что экспрессия CD30 достигает 70–80%. 47

CD30 также экспрессируется в солидных опухолях, хотя и с гораздо меньшей частотой по сравнению с опухолями кроветворного происхождения. Высокая экспрессия CD30 наблюдается при эмбриональной карциноме яичка и опухолях половых клеток. 18,48,49 Фактически, CD30 является частью диагностической панели для эмбриональной карциномы яичка. К другим солидным опухолям, в которых CD30 сообщалось реже, относятся рак яичников (5%), рак эндометрия (3%) и рак легких (3%). 50 Интересно, что до 14% плоскоклеточных карцином кожи могут иметь экспрессию CD30, как и примерно 10% карцином носоглотки. 50

Механизмы, вызывающие повышенную экспрессию CD30

Обычно наивные Т-клетки активируются в ответ на свое первое воздействие родственного антигена. В лабораторных экспериментах in vitro активация может быть достигнута с помощью комбинации анти-CD3 и анти-CD28 антител. CD30 временно экспрессируется в этих Т-клетках после этой первичной активации. Экспрессия интерлейкина 4 (IL-4)
и CD28 необходима для индукции экспрессии CD30. 51 Эта потребность в IL-4 может объяснять высокую экспрессию CD30 в T-helper-2 клетках, индукция которых зависит от IL-4. При втором воздействии родственного антигена экспрессия CD30 становится более стабильной, что позволяет предположить, что постоянная экспрессия этой молекулы может быть важной для формирования памяти Т-клеток. Эта теория подтверждается исследованиями на мышах с дефицитом CD30, у которых отсутствуют функциональные клетки памяти CD4. 52 Следует отметить, что CD30 также способствует поляризации Th27. 53 Этот эффект подчеркивает дихотомию, приписываемую CD30, в том смысле, что Th27 является провоспалительным, тогда как Th3-клетки продуцируют иммуносупрессивные цитокины.

На молекулярном уровне промотор гена CD30 содержит несколько сайтов связывания для факторов транскрипции, таких как Sp1 и STAT3. 54 Было показано, что в клеточных линиях лимфомы Ходжкина и ALCL экспрессия CD30 регулируется фактором транскрипции JunB. 55,56 Ген CD30, по-видимому, также подлежит эпигенетической регуляции, поскольку его промотор включает области, известные как CpG-островки. В клеточных линиях лимфомы Ходжкина и ALCL эти CpG-островки демонстрируют отчетливое гипометилирование, 57 , что приводит к повышенной экспрессии транскрипта CD30 и последующим более высоким уровням белка CD30.Напротив, в некоторых опухолях обнаружено гиперметилирование CpG-островков с последующим подавлением транскрипции гена CD30. Важно отметить, что этот механизм подавления гена может быть направлен на ингибирование гипометилирующими агентами, такими как азацитидин или децитабин, или пан-селективными или изотип-селективными ингибиторами гистондеацетилазы. 57 Следовательно, вероятно, что эти эпигенетические модификаторы могут обеспечить способ индуцировать повышенную экспрессию CD30 в злокачественных клетках, которые обычно не экспрессируют этот белок клеточной мембраны.Использование комбинации эпигенетических модификаторов для увеличения экспрессии CD30 потенциально могло бы расширить использование агентов, нацеленных на CD30, за счет включения этих видов рака. Следует отметить, что в одном недавнем исследовании аскорбиновая кислота использовалась для индукции гипометилирования гена CD30 , что привело к увеличению экспрессии CD30. 58

Благодарность

Д-р Сотомайор является докладчиком программы SOLAR и участвовал в работе консультативных советов, спонсируемых Seattle Genetics.

Список литературы

1. Smith CA, Gruss HJ, Davis T. et al. Антиген CD30, маркер лимфомы Ходжкина, представляет собой рецептор, лиганд которого определяет новое семейство цитокинов, гомологичных TNF. Ячейка. 1993; 73 (7): 1349-1360.

2. Dürkop H, Latza U, Hummel M, Eitelbach F, Seed B, Stein H. Молекулярное клонирование и экспрессия нового члена семейства рецепторов фактора роста нервов, которые характерны для болезни Ходжкина. Ячейка., 1992; 68 (3): 421-427.

3. Офлазоглу Э., Гревал И.С., Гербер Х. Нацеливание на CD30 / CD30L в онкологии и аутоиммунных и воспалительных заболеваниях. В кн .: Гревал И.С., под ред. Терапевтические мишени суперсемейства TNF . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Спрингер; 2009: 174–185.

4. Дэн С., Пан Б., О’Коннор О.А. Брентуксимаб ведотин. Clin Cancer Res. 2013; 19 (1): 22-27.

5. Duckett CS, Thompson CB. CD30-зависимая деградация TRAF2: влияние на негативную регуляцию передачи сигналов TRAF и контроль выживаемости клеток. Genes Dev . 1997; 11 (21): 2810-2821.

6. Айзава С., Накано Х., Исида Т. и др. Фактор, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF) 5 и TRAF2, вовлечены в опосредованную CD30 активацию NFkappaB. J. Biol Chem. 1997; 272 (4): 2042-2045.

7. Дакетт С.С., Гедрих Р.В., Гилфиллан М.С., Томпсон С.Б. Индукция ядерного фактора каппаВ рецептором CD30 опосредуется TRAF1 и TRAF2. Mol Cell Biol. 1997; 17 (3): 1535-1542.

8. Хори Р., Айзава С., Нагаи М. и др.Новый домен в цитоплазматическом хвосте CD30 опосредует активацию NFkappaB. Инт Иммунол . 1998; 10 (2): 203-210.

9. Мир СС, Рихтер Б.В., Дакетт К.С. Дифференциальные эффекты активации CD30 в клетках анапластической крупноклеточной лимфомы и болезни Ходжкина. Кровь . 2000; 96 (13): 4307-4312.

10. Josimovic-Alasevic O, Dürkop H, Schwarting R, Backé E, Stein H, Diamantstein T. Антиген Ki-1 (CD30) высвобождается Ki-1-положительными опухолевыми клетками in vitro и in vivo. I. Частичная характеристика растворимого антигена Ki-1 и обнаружение антигена в супернатантах клеточных культур и в сыворотке с помощью иммуноферментного анализа. Eur J Immunol. 1989; 19 (1): 157-162.

11. Gerber H-P. Новые методы иммунотерапии, направленные на CD30 при лимфоме Ходжкина. Биохим Фармакол . 2010; 79 (11): 1544-1552.

12. Chiarle R, Podda A, Prolla G, Gong J, Thorbecke GJ, Inghirami G. CD30 в нормальных и опухолевых клетках. Клин Иммунол . 1999; 90 (2): 157-164.

13. Holzer G, Pfandlsteiner T, Blahovec H, Trieb K, Kotz R. Сывороточные концентрации sCD30 и sCD40L у пациентов со злокачественными опухолями костей. Wien Med Wochenschr. 2003; 153 (1-2): 40-42.

14. Дил В., Болен Х., Вольф Дж. CD30: цитокиновый рецептор, маркер дифференцировки или молекула-мишень для специфического иммунного ответа? Энн Онкол . 1994; 5 (4): 300-302.

15. Stein H, Mason DY, Gerdes J, et al. Экспрессия антигена Ki-1, ассоциированного с болезнью Ходжкина, в реактивной и неопластической лимфоидной ткани: свидетельство того, что клетки Рида-Штернберга и гистиоцитарные злокачественные новообразования происходят из активированных лимфоидных клеток. Кровь. 1985; 66 (4): 848-858.

16. Фалини Б., Пилери С., Пиццоло Г. и др. Молекула CD30 (Ki-1): новый цитокиновый рецептор суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли как инструмент для диагностики и иммунотерапии. Кровь. 1995; 85 (1): 1-14.

17. Тамиолакис Д., Пападопулос Н., Ламбропулу М. и др. Иммуногистохимическое окрашивание тканей плода человека на Ber-h3 (CD30). Int J Biol Sci. 2005; 1 (4): 135-140.

18. Dürkop H, Foss H-D, Eitelbach F, et al.Экспрессия антигена CD30 в нелимфоидных тканях и клетках. J Pathol. 2000; 190 (5): 613-618.

19. Агравал Б., Реддиш М., Лонгенекер Б.М. Экспрессия CD30 на человеческих CD8 + Т-клетках, выделенных из лимфоцитов периферической крови нормальных доноров. J Immunol. 1996; 157 (8): 3229-3234.

20. Abbondanzo SL, Sato N, Straus SE, Jaffe ES. Острый инфекционный мононуклеоз: экспрессия антигена CD30 (Ki-1) и гистологические корреляции. Am J Clin Pathol. 1990; 93 (5): 698-702.

21. Herbst H, Stein H. Опухолевые вирусы в CD30-положительных анапластических крупноклеточных лимфомах. Лимфома лейк . 1993; 9 (4-5): 321-328.

22. Цициков Е.Н., Райт Д.А., Геха Р.С. Индукция CD30 транскрипции гена вируса иммунодефицита человека опосредуется TRAF2. Proc Natl Acad Sci U S A . 1997; 94 (4): 1390-1395.

23. Юнес А., Кадин М.Е. Новые применения семейства лигандов и рецепторов фактора некроза опухолей в терапии рака. J Clin Oncol. 2003; 21 (18): 3526-3534.

24. Юнес А., Аггарвол BB. Клинические последствия семейства факторов некроза опухолей при доброкачественных и злокачественных гематологических нарушениях. Рак. 2003; 98 (3): 458-467.

25. Пиццоло Дж., Винанте Ф., Надали Дж. И др. Высокий уровень растворимого CD30 в сыворотке при острой первичной инфекции ВИЧ-1. Clin Exp Immunol. 1997; 108 (2): 251-253.

26. Rizzardi GP, Barcellini W, Tambussi G, et al. Уровни в плазме растворимого CD30, фактора некроза опухоли (TNF) -альфа и рецепторов TNF во время первичной инфекции ВИЧ-1: корреляция с РНК ВИЧ-1 и клинический исход. СПИД. 1996; 10 (13): F45-F50.

27. Фаттович Г., Винанте Ф., Джустина Г. и др. Уровни растворимого CD30 в сыворотке крови при хронической инфекции вируса гепатита В. Clin Exp Immunol. 1996; 103 (1): 105-110.

28. Монсальве-де-Кастильо Ф, Ромеро Т.А., Эстевес Дж. И др. Концентрации цитокинов, растворимого рецептора интерлейкина-2 и растворимого CD30 в сыворотках пациентов с инфекцией вируса гепатита В во время острой фазы и фазы выздоровления. Clin Diagn Lab Immunol .2002; 9 (6): 1372-1375.

29. Герли Р., Мускат С., Бистони О. и др. Высокие уровни растворимой формы молекулы CD30 при ревматоидном артрите (РА) являются выражением поражения CD30 + Т-клеток в воспаленных суставах. Клин Эксперимент Иммунол . 1995; 102 (3): 547-550.

30. Ihn H, Yazawa N, Kubo M, et al. Уровни циркулирующего растворимого CD30 увеличиваются у пациентов с локализованной склеродермией и коррелируют с серологическими и клиническими особенностями заболевания. Дж. Ревматол .2000; 27 (3): 698-702.

31. Макмиллан С.А., Макдоннелл Г.В., Дуглас Дж. П., Хокинс С.А. Оценка клинической применимости показателей спинномозговой жидкости (CSF) воспалительных маркеров при рассеянном склерозе. Acta Neurol Scand . 2000; 101 (4): 239-243.

32. Chen YB, McDonough S, Hasserjian R et al. Экспрессия CD30 у пациентов с острой реакцией «трансплантат против хозяина». Кровь . 2012; 120 (3): 691-696.

33. Schwab U, Stein H, Gerdes J, et al. Производство моноклональных антител, специфичных к клеткам Ходжкина и Штернберга-Рида болезни Ходжкина и подмножеству нормальных лимфоидных клеток. Природа . 1982; 299 (5878): 65-67.

34. Stein H, Gerdes J, Schwab U, et al. Идентификация клеток Ходжкина и Штернберга-Рида как уникального типа клеток, полученных из недавно обнаруженной популяции мелких клеток. Int J Cancer. 1982; 30 (4): 445-459.

35. Stein H, Foss H-D, Dürkop H, et al. CD30 + анапластическая крупноклеточная лимфома: обзор ее гистопатологических, генетических и клинических особенностей. Кровь. 2000; 96 (12): 3681-3695.

36. von Wasielewski R, Mengel M, Fischer R, et al.Классическая болезнь Ходжкина: клиническое влияние иммунофенотипа. Ам Дж. Патол . 1997; 151 (4): 1123-1130.

37. Delsol G, Jaffe ES, Falini B и др. Анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL), ALK-положительная. В: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. Классификация опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ . 4-е изд. Лион, Франция: МАИР; 2008: 312-316.

38. Мейсон Д. Ю., Харрис Н. Л., Делсол Г. и др. Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-отрицательная.В: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. Классификация опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ . 4-е изд. Лион, Франция: МАИР; 2008: 317-319.

39. Ли С.С., Рюдигер Т., Оденвальд Т., Рот С., Старостик П., Мюллер-Хермелинк Х.К. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома происходит из зрелых Т-хелперных клеток с различной экспрессией и потерей детектируемого CD4. Int J Cancer. 2003; 103 (1): 12-20.

40. Вайзенбургер Д.Д., Сэвидж К.Дж., Харрис Н.Л. и др .; Международный проект по периферической Т-клеточной лимфоме.Периферическая Т-клеточная лимфома, если не указано иное: отчет о 340 случаях из Международного проекта по периферической Т-клеточной лимфоме. Кровь . 2011; 117 (12): 3402-3408.

41. Sabattini E, Pizzi M, Tabanelli V, et al. Экспрессия CD30 в периферических Т-клеточных лимфомах. Haematologica . 2013; 98 (8): e81-e82.

42. Мюррей А., Куэвас Е.С., Джонс Д.Б., Райт Д.Х. Изучение иммуногистохимии и клональности Т-клеток Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией. Ам Дж. Патол .1995; 146 (2): 509-519.

43. Delabie J, Holte H, Vose JM, et al. Связанная с энтеропатией Т-клеточная лимфома: клинические и гистологические данные Международного проекта по периферической Т-клеточной лимфоме. Кровь. 2011; 118 (1): 148-155.

44. Эоу Г.И., Ким Л.Х., Пе С.К. Характер экспрессии CD15, CD30 и Bcl-2 в диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме. Med J Malaysia. , 2006; 61 (4): 416-421.

45. Паллесен Г. Диагностическое значение антигена CD30 (Ki-1). Гистопатология. 1990; 16 (4): 409-413.

46. Хорошо CY, Папатомас Т.Г., Медейрос Л.Дж., Янг К.Х. ВЭБ-положительная диффузная В-крупноклеточная лимфома пожилых людей. Кровь. 2013; 122 (3): 328-340.

47. Белтран Б.Е., Кастильо Дж. Дж., Моралес Д. и др. ВЭБ-положительная диффузная В-крупноклеточная лимфома пожилых людей: серия случаев из Перу. Am J Hematol. 2011; 86 (8): 663-667.

48. Latza U, Foss H-D, Dürkop H, et al. Антиген CD30 при эмбриональной карциноме и эмбриогенезе и высвобождение растворимой молекулы. Ам Дж. Патол . 1995; 146 (2): 463-471.

49. Гопалан А., Дхалл Д., Олгак С. и др. Смешанные герминогенные опухоли яичек: морфологическое и иммуногистохимическое исследование с использованием маркеров стволовых клеток, OCT3 / 4, SOX2 и GDF3, с акцентом на морфологически трудно классифицируемые области. Мод Pathol . 2009; 22 (8): 1066-1074.

50. Шарман Дж. П., Гольдшмидт Дж. Х., Берк Дж. М. и др. Экспрессия CD30 при нелимфоматозных злокачественных новообразованиях [аннотация ASCO 3069]. Дж. Клин Онкол .2012; 30 (18 доп.).

51. Гилфиллан М.С., Ноэль П.Дж., Подак Э.Р., Райнер С.Л., Томпсон С.Б. Экспрессия костимулирующего рецептора CD30 регулируется как CD28, так и цитокинами. J Immunol. 1998; 160 (5): 2180-2187.

52. Гаспал FM, Ким М.Ю., МакКоннелл FM, Райкундалия С., Бекиарис В., Лейн П.Дж. У мышей, дефицитных по сигналам OX40 и CD30, отсутствует иммунный ответ памяти из-за недостаточной памяти Т-лимфоцитов CD4. Дж. Иммунол . 2005; 174 (7): 3891-3896.

53. Sun X, Yamada H, Shibata K, et al.Лиганд CD30 / CD30 играет критическую роль в дифференцировке Th27 у мышей. Дж. Иммунол . 2010; 185 (4): 2222-2230.

54. Croager EJ, Gout AM, Abraham LJ. Участие Sp1 и микросателлитных репрессорных последовательностей в контроле транскрипции человеческого гена CD30. Ам Дж. Патол . 2000; 156 (5): 1723-1731.

55. Ватанабе М., Огава Ю., Ито К. и др. AP-1 опосредовано ослабление репрессивной активности микросателлита промотора CD30 в клетках Ходжкина и Рида-Штернберга. Ам Дж. Патол . 2003; 163 (2): 633-641.

56. Hsu FY, Johnston PB, Burke KA, Zhao Y. Экспрессия CD30 в анапластической крупноклеточной лимфоме регулируется уровнем JunB, опосредованным нуклеофозмин-анапластической киназой лимфомы, специфическим для типа клеток образом. Cancer Res . 2006; 66 (18): 9002-9008.

57. Watanabe M, Ogawa Y, Itoh K, et al. Гипометилирование CpG-островков CD30 с аберрантной экспрессией JunB запускает индукцию CD30 при лимфоме Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфоме. Лаборатория Инвест . 2008; 88 (1): 48-57.

58. Chung TL, Turner JP, Thaker NY, et al. Аскорбат способствует эпигенетической активации CD30 в эмбриональных стволовых клетках человека. Стволовые клетки . 2010; 28 (10): 1782-1793.

CD30 Диагностика и тестирование

Кен Х. Янг, MD, PhD

Доцент
Онкологический центр Андерсона Университета Техаса
Отделение гематопатологии
Хьюстон, Техас

Инструменты для обнаружения экспрессии CD30

CD30 высоко экспрессируется определенными злокачественными клетками, но почти не экспрессируется многими нормальными клетками.Следовательно, экспрессия CD30 может использоваться для диагностики и в качестве высокоспецифичной мишени для лечения. Существует несколько способов оценки экспрессии CD30. Выбор метода в первую очередь зависит от типа образца. В современной гистопатологической практике наиболее распространенным типом образца, используемым для экспрессии CD30, является исследование фиксированной формалином залитой парафином опухолевой ткани, хотя свежезамороженная ткань также может использоваться в отдельных случаях. Качество окрашивания CD30 часто коррелирует с качеством образца биопсии, независимо от того, является ли это биопсией стержневой иглой, тонкоигольной аспирацией или эксцизионной биопсией.В целом, патологи предпочитают иметь больший объем биопсированной ткани, чтобы можно было более точно оценить экспрессию и интенсивность CD30 среди опухолевых клеток. 1,2

Экспрессия

CD30 обычно определяется иммуногистохимическим окрашиванием в повседневной патологической практике. Недавно был разработан подход проточной цитометрии для образцов периферической крови, костного мозга и биологических жидкостей, поскольку теперь существуют антитела к CD30, совместимые с этим методом. Иммуноферментный анализ (ELISA) также полезен для измерения уровней экспрессии растворимого CD30.Сравнение иммуногистохимии с проточной цитометрией показало, что эти 2 метода хорошо коррелировали для обнаружения экспрессии CD30 на клетках лимфомы и лейкемии. 3,4 Таблица 1 суммирует полезность, плюсы и минусы этих методов обнаружения CD30. Иммуногистохимия сочетает в себе преимущество экспрессии антигена с морфологическими особенностями опухолевых клеток, облегчая диагностику и классификацию. Это метод, наиболее часто используемый практикующими патологами и врачами. Однако качество иммуногистохимического окрашивания во многом зависит от методов обращения с тканями и их обработки.На интерпретацию результатов существенно влияет процесс фиксации ткани, включая продолжительность фиксации, тип фиксаторов, извлечение антигена, процедуру окрашивания антител и качество ткани, а также наличие любых артефактов раздавливания или некротических изменений. Дальнейшее улучшение стандартизации окрашивания позволит оптимизировать иммуногистохимию для патологической практики.

Проточная цитометрия становится все более мощным подходом к обнаружению CD30 в клинической практике, особенно при гематологических злокачественных новообразованиях, поскольку образцы крови и костного мозга легко получить.При биопсии солидных тканей использование проточной цитометрии определяется наличием свежей ткани. Доступность небольшого количества ткани для биопсии будет иметь приоритет перед рутинной гистопатологической оценкой перед анализом проточной цитометрии. Поэтому во многих клинических сценариях проточная цитометрия выбирается, когда доступные образцы состоят из крови, костного мозга или биологических жидкостей. В дополнение к своей высокой эффективности и меньшему времени обработки, проточная цитометрия также предлагает преимущества лучшей стандартизации и высокой чувствительности для идентификации пациентов со слабой экспрессией CD30 клеток.Современная технология многоцветной проточной цитометрии обеспечивает мощный метод анализа антигенного профиля как в клинических, так и в исследовательских целях.

В настоящее время существует 5 различных типов моноклональных антител к CD30, которые обычно используются для диагностики CD30. Они обозначаются Ki-1, Ber-h3, Ber-h5, Ber-H6 и Ber-H8. Антитело Ber-h3 наиболее совместимо со свежезамороженной тканью, и все 5 из этих антител хорошо работают с фиксированной формалином тканью, залитой парафином. В США Ki-1 и Ber-h3 наиболее широко используются в иммуногистохимии; эти 2 антитела распознают разные эпитопы внеклеточного домена CD30.При иммуногистохимии типичный образец окрашивания CD30 представлен сильным окрашиванием клеточной мембраны в сочетании со слабым окрашиванием цитоплазмы. Окрашивание цитоплазмы, вероятно, вызвано распознаванием белка-предшественника CD30 в аппарате Гольджи.

Как упоминалось ранее, мембраносвязанный CD30 может расщепляться с образованием растворимой формы молекулы. Повышенные уровни растворимого CD30 в сыворотке наблюдались при различных патологических состояниях. Есть некоторые свидетельства того, что высокие уровни растворимого CD30 коррелируют с опухолевым бременем, плохим прогнозом и активностью заболевания, и поэтому CD30 может иметь некоторое прогностическое значение при некоторых видах рака, таких как лимфома Ходжкина и ALCL.Кроме того, растворимый CD30 был идентифицирован при различных аутоиммунных заболеваниях, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку, системный склероз, атопический дерматит, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, гранулематоз Вегенера и синдром Оменна.

В рутинной патологической практике метод иммуногистохимии обеспечивает достаточную и надежную поддержку во время диагностического обследования, и он более рентабелен по сравнению с проточной цитометрией. Метод ELISA использовался для обнаружения растворимого CD30, уровень которого повышен у пациентов с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями.Однако результаты ELISA могут быть ненадежными, и его использование в качестве диагностического и прогностического биомаркера требует дальнейшего изучения.

Проблемы обеспечения качества

Существует несколько способов обеспечения контроля качества при тестировании на CD30, независимо от того, используется ли иммуногистохимическое окрашивание или проточная цитометрия. Самая важная из этих мер связана с обращением с образцами тканей. Для иммуногистохимии требуются надежные положительные и отрицательные контроли, а также использование оптимального метода поиска антигена.В проточной цитометрии решающее значение имеют стратегия гейтирования и популяция клеток. Другие важные факторы включают преаналитические компоненты, такие как использование соответствующих реагентов, равновесие прибора и калибровку с использованием процедур окрашивания чернил, а также навыки технического специалиста.

Проблемы для тестирования экспрессии CD30

Безусловно, наиболее серьезная проблема для получения правильных результатов при тестировании на CD30 возникает из самого образца биопсии, включая тип используемой ткани, размер образца, наличие некроза и используемый метод фиксации. 5 Артефакты окрашивания могут возникать, если фиксация задерживается, объем или время фиксации недостаточны, или если тканевой блок слишком велик. Другой проблемой, связанной с иммуногистохимическим окрашиванием CD30, является определение типа используемого антитела к CD30 и конкретной процедуры окрашивания, которую необходимо соблюдать. Важно выбрать соответствующий контроль и метод поиска антигена. Кроме того, необходимо априори определить, как будет оцениваться паттерн экспрессии CD30, в том числе будет ли он представлен в процентах (от каких клеток) и / или как об интенсивности экспрессии среди опухолевых клеток.

Если в качестве метода выбора для тестирования экспрессии CD30 выбрана проточная цитометрия, необходимо правильно выбрать такие параметры, как стратегия гейтирования и анализируемая популяция клеток. Также необходимо знать характер реактивности антител, ожидаемый в выбранных нормальных лимфоидных клетках и фоновых неопухолевых клетках.

Когда следует проводить тестирование CD30

Был идентифицирован ряд гематологических злокачественных новообразований, при которых тестирование экспрессии CD30 может оказаться полезным для диагностики, дифференциальной диагностики и стратификации риска. 6 Лимфома Ходжкина и ALCL — это 2 формы лимфомы, при которых экспрессия CD30 присутствует почти у всех пациентов. Экспрессия CD30 наблюдается у 98% пациентов с классической лимфомой Ходжкина. 7 Экспрессия CD30 считается диагностически важной для ALCL. Окрашивание CD30 составляет важную часть дифференциальной диагностики как лимфомы Ходжкина, так и ALCL. Например, лимфома Ходжкина является CD30-положительной и CD15-положительной, но отрицательной для LCA, CD3, TIA-1 и EMA.Напротив, ALCL является положительным для CD30 и отрицательным для CD15, но положительным для LCA, пан-Т-клеточных антигенов (вариабельный), TIA-1 и EMA; в некоторых случаях он также является положительным для киназы анапластической лимфомы (ALK). При совместном использовании эти биомаркеры могут предоставить информацию для точной дифференциальной диагностики этих лимфоидных злокачественных новообразований в повседневной патологической практике. Несколько исследований показали, что по многим подтипам лимфомы согласие экспертов-патологов относительно низкое. 8,9 Исследование, проведенное Международным проектом по Т-клеточной лимфоме, показало, что от 10% до 20% диагнозов были неверными из-за отсутствия конкретных диагностических биомаркеров. 8 В условиях ALK-положительной ALCL, NK-клеточной лимфомы и Т-клеточного лейкоза взрослых точность и надежность относительно выше благодаря наличию уникальных иммуногистохимических биомаркеров. Предполагается, что экспертная оценка патологии для достижения диагностического консенсуса должна считаться стандартом лечения. 8,9 Кроме того, срочно необходимы более совершенные и более специфические диагностические биомаркеры для использования в повседневной практике для повышения точности и воспроизводимости диагноза при некоторых сложных подтипах лимфомы.Например, новые иммуноокрашивания для CD30, ALK, CXCR-13 и PD-1 должны повысить точность диагностики лимфомы Ходжкина, ALK-положительной ALCL и ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы. В таблице 2 показаны общие иммунофенотипические биомаркеры, используемые для диагностики этих подтипов лимфомы.

CD30 может помочь в стратификации риска и дифференциальной диагностике диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы и первичной крупноклеточной В-клеточной лимфомы средостения. Среди Т-клеточных лимфом для диагностики нескольких подтипов может быть полезно дополнительное тестирование CD30, например, NK / T-клеточная лимфома и ALCL.Экспрессия CD30 важна для диагностики кожных Т-клеточных лимфом, включая первичный кожный ALCL, лимфоматоидный папулез и грибовидный микоз (особенно при трансформации). CD30 может также помочь в распознавании посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания и лимфобластного лейкоза / лимфомы (как B-клеточного, так и T-клеточного типов) в редких случаях.

Недавно экспрессия CD30 была идентифицирована у подгруппы пациентов с острым лимфобластным лейкозом, острым миелоидным лейкозом (рис. 3) и миелодиспластическим синдромом. 3,4 Заболевания тучных клеток и болезнь Кастлемана могут представлять случайные случаи, когда экспрессия CD30 может быть полезной для распознавания фенотипа заболевания, хотя такое использование было показано у нескольких пациентов. Помимо гематологических злокачественных новообразований, несколько солидных опухолей, в том числе семинома, эмбриональная карцинома, карцинома эндометрия, опухоли зародышевых клеток и меланома, также могут демонстрировать переменную экспрессию CD30. Биология и роль CD30 в развитии и прогрессировании этих злокачественных новообразований неизвестны.

Рекомендации по тестированию экспрессии CD30

Рекомендации по окрашиванию CD30 основаны на рекомендациях Национальной комплексной онкологической сети, обычно используемых для лимфомы Ходжкина и ALCL, при наличии соответствующих контролируемых рабочих процедур. 10
Мембранная и точечная картина окраски цитоплазмы на CD30 типична для этих заболеваний, в то время как сильное цитоплазматическое окрашивание наблюдается в новообразованиях плазматических клеток и окрашивание мембран при эмбриональной карциноме.Как правило, фоновое окрашивание практически отсутствует.

Антитела к CD30, которые были предложены для диагностического использования (Ber-h3, 1G12, JCM182, 15B3 и CON6D / B5), обычно обеспечивают хорошее качество и точность окрашивания. Метод извлечения антигена, используемый с этими антителами, представляет собой извлечение антигена, индуцированное нагреванием. Ткань миндалин рекомендуется в качестве положительного контроля, хотя активированные
Т-лимфоциты и В-клетки из межфолликулярной и перифолликулярной областей также могут хорошо работать в качестве внутреннего контроля.Количественное определение экспрессии CD30 рассчитывают либо как процент, либо как интенсивность окрашивания среди интересующих клеток. Способы обработки и окрашивания тканей сильно влияют на интерпретацию иммуногистохимических результатов.

Группа нордического иммуногистохимического контроля качества (NordiQC) способствует повышению качества иммуногистохимии и предоставляет информацию о ее клиническом применении. 11 С 2004 года количество лабораторий, участвовавших в тестировании экспрессии CD30 с помощью NordiQC, увеличилось более чем вдвое — с 74 до 172.Однако доля этих лабораторий, которые могут обеспечить оптимальное окрашивание, снизилась с 92% до 77% за то же время. 11 Основные причины неадекватного окрашивания в этих лабораториях включают использование антител в неправильной концентрации (слишком высокой или слишком низкой), недостаточное время для извлечения антигена, неадекватную промывку для удаления несвязанного антитела и плохое обращение с образцом во время фиксации. и этапы секционирования.

Национальный институт здравоохранения и повышения квалификации (NICE) также разработал руководящие принципы для нескольких программ клинической и диагностической оценки. 12 Окрашивание на CD30 включено в качестве пилотной программы. Эта программа полагается на внешних экспертов в области здравоохранения для разработки протоколов. До сих пор он еще не выпустил стандартные протоколы, специфичные для CD30.

В нашем недавнем исследовании пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой 20% экспрессия использовалась в качестве порога для определения CD30-положительного статуса. 13 Следовательно, любые пациенты с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой с менее чем 20% экспрессией в опухолевых клетках считались отрицательными.Некоторые исследования использовали 30% экспрессию в качестве порогового значения, но вполне вероятно, что этот уровень дает результаты, очень похожие на результаты, полученные при пороговом значении 20%.

Включение окрашивания CD30 в лабораторные исследования может повысить воспроизводимость диагноза, особенно в случаях лимфомы. Как для лимфомы Ходжкина, так и для ALCL окрашивание на CD30 следует проводить у всех пациентов. Во многих случаях окрашивание экспрессии CD30 может помочь классифицировать конкретный подтип рака для лучшей стратификации риска и поддержки клинических испытаний.

Влияние тестирования экспрессии CD30 на понимание лимфомы

В 2013 году были опубликованы два исследования, которые продемонстрировали потенциальную важность тестирования экспрессии CD30 для определения оптимальной стратегии лечения. В первом исследовании оценивалась экспрессия CD30 среди множества периферических Т-клеточных лимфом, отличных от ALCL. 14 В целом, 43,2% случаев оказались CD30-положительными с оценкой 2+ или более.

Во втором из этих исследований профили экспрессии генов и иммуногистохимия были выполнены на образцах периферической Т-клеточной лимфомы. 15 Когда CD30-положительная периферическая Т-клеточная лимфома сравнивалась с CD30-отрицательными случаями, были выявлены уникальные молекулярные и фенотипические признаки, включающие пути Т-клеточного рецептора, которые были значительно подавлены в CD30-положительных случаях. У пациентов с экспрессией CD30 тирозинкиназы, участвующие в передаче сигналов проксимального Т-клеточного рецептора, дифференцировке и активации Т-клеток (Lck, Fyn и Itk), либо отсутствовали, либо обнаруживались на уровнях, которые были значительно ниже по сравнению с CD30-отрицательными. пациенты.Антигены клеточной поверхности, ответственные за дифференцировку и активацию Т-клеток, такие как CD69, ICOS и CD52, также были заметно снижены в экспрессии в CD30-положительной периферической Т-клеточной лимфоме. Напротив, несколько факторов транскрипции, включая JunB, MUM1 / IRF4, STAT3, C / EBPβ и циклин D3, были значительно активированы. Дифференциальные сигнатуры экспрессии генов могут частично объяснить лучший прогноз CD30-положительной периферической Т-клеточной лимфомы по сравнению с CD30-отрицательной периферической Т-клеточной лимфомой.

Известно, что диффузная В-клеточная лимфома большого размера имеет несколько типов вариантов, подгрупп, подтипов и других сущностей. Наиболее распространенные морфологические варианты включают центробластный, иммунобластический и анапластический. Каждый из различных вариантов диффузной В-крупноклеточной лимфомы связан с определенным исходом. Возможно, что CD30 может влиять на прогноз и патогенез этих пациентов. Существует 3 основных молекулярных подтипа диффузной В-крупноклеточной лимфомы. В случае B-клеточного варианта зародышевого центра экспрессия CD30 коррелирует с экспрессией CD10 и других биомаркеров зародышевого центра.Напротив, в случаях активированного B-клеточного варианта экспрессия CD30 вместо этого коррелирует с экспрессией MUM-1 и FOXP-1. 13 CD30 экспрессируется с очень высокой частотой у пациентов с вирусом Эпштейна-Барра. 16,17 Внутрисинусоидальное распределение клеток, экспрессирующих CD30, может имитировать представление ALCL.

Было обнаружено, что при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме экспрессия CD30 коррелирует с ответом на лечение и выживаемостью пациентов. 13 По сравнению с CD30-отрицательным заболеванием, CD30-положительное заболевание было связано со значительно более высокой общей выживаемостью ( P =.0327) и улучшенная выживаемость без прогрессирования, которая почти достигла значимости ( P = 0,0544). Профилирование экспрессии генов обнаружило 99 генов, которые были дифференцированно активированы, и 55 генов, которые были подавлены, при CD30-положительном заболевании. Повышающая регуляция в основном включала гены, участвующие в регуляции NF-κB, пролиферации лимфоцитов и рецепторов смерти. Подавление в первую очередь затрагивает пути В-клеточных рецепторов, которые, как известно, играют важную роль в патогенезе этого типа опухоли, а также пути цитокинов и хемокинов.

Когда пациентов с диффузной большой В-клеточной лимфомой с CD30-положительным заболеванием сравнивают с теми, кто является CD30-отрицательным, 3 биологических параметра, по-видимому, показывают значительную корреляцию со статусом CD30. У CD30-положительных пациентов коэкспрессия Myc / Bcl-2 значительно ниже (23% против 36%; P = 0,0483), хромосомные аберрации в Myc значительно ниже (0% против 13%; P ). = 0,0100), а экспрессия p21 значительно выше (24% против 11%; P = 0,0034). 13 Без этих факторов CD30 не является независимым прогностическим фактором для лучшей выживаемости у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой.

Инфекция вирусом Эпштейна-Барра была оценена независимо у пациентов с диффузной В-клеточной лимфомой. Пациенты с вирусом Эпштейна-Барра и CD30-положительным заболеванием имели значительно более низкую общую выживаемость по сравнению с пациентами с CD30-отрицательным заболеванием (независимо от того, были ли CD30-отрицательные пациенты положительными или отрицательными по вирусу Эпштейна-Барра). 16 Анализ экспрессии генов показывает, что активация NF-κB и пути JAK-STAT имеют решающее значение.

Экспрессия

CD30, оцененная с помощью иммуногистохимии и проточной цитометрии, недавно была использована для дальнейшего уточнения диагноза, дифференциальной диагностики и биологической характеристики подтипов лимфомы. Количественный анализ экспрессии и интенсивности CD30 дает ценную информацию для стратификации риска у пациентов с лимфомой, что дает обоснование для эффективной таргетной терапии.Поскольку CD30 был экспрессирован в подгруппе пациентов с Т-клетками, В-клетками, NK-клетками и лимфомой Ходжкина высокой степени злокачественности, рекомендуется использовать иммуногистохимию и / или проточную цитометрию у всех пациентов с лимфомой высокой степени злокачественности во время диагностики. проработка. Этот подход может также применяться к солидным опухолям, которые экспрессируют CD30 в различной степени, таким как семинома, меланома, карцинома эндометрия и опухоли зародышевых клеток. Точное и надежное обнаружение и измерение CD30 как для неопластических, так и для неопухолевых заболеваний, вероятно, предоставит информацию, которая важна для принятия решений о лечении и выбора режима, учитывая последние достижения в разработке методов лечения, нацеленных на антиген CD30.Стандартизация методов обнаружения; соответствующее обращение с тканями и их обработка; контроль и гарантия качества; хорошо контролируемые системы окрашивания, реагенты или коммерческие наборы; воспроизводимые методы; а разработка эталонных методов с согласованными руководящими принципами должна быть интегрирована в повседневную патологическую практику в общественных местах и ​​академических больницах для поддержки персонализированной терапии в эпоху молекулярной медицины.

Сводка

Оптимальный контроль качества и стандартизация протокола для окрашивания CD30 будут иметь решающее значение для повышения точности тестирования и воспроизводимости тестирования (Таблица 3).Правильная обработка образцов и извлечение антигена имеют решающее значение, а используемый метод обнаружения требует стандартизации (таблица 4). Текущая классификация лимфом объединяет ряд иммунофенотипических и геномных биомаркеров. Добавление CD30 и других биомаркеров, таких как Bcl-2, Myc и p53, может предложить лучшее понимание патогенеза лимфомы и прогрессирования заболевания, а также предоставить важную поддержку для стратификации риска и рекомендаций по схемам лечения. Включение коррелятивных исследований с экспрессией CD30 в клинические испытания не только приведет к лучшему пониманию патофизиологии CD30-положительных заболеваний и нисходящего сигнального пути, но также представит важные терапевтические концепции и цели для онкологических больных в ближайшем будущем.

Благодарность

Д-р Янг получил поддержку от онкологического центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета в рамках гранта на институциональные исследования, присуждения награды за программу научных исследований в рамках специализированных программ передового опыта в области лимфомы (SPORE) доктора медицины Андерсона и награды за программу научных исследований SPORE от доктора медицины Андерсона. Он также частично поддерживается грантами Национального института рака и Национальных институтов здравоохранения (R01CA138688, 1RC1CA146299, P50CA136411 и P50CA142509).

Список литературы

1. Орази А., Фукар К., Ноулз Д., Вайс Л. М., ред. Неопластическая гематопатология Ноулза . 3-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2013.

2. Хен С.Т., Гроган Т.М., Миллер Т.П. Использование тонкоигольной аспирации в качестве метода диагностики лимфомы. Дж. Клин Онкол . 2004; 22 (15): 3046-3052.

3. Чжэн В., Медейрос Л.Дж., Янг К.Х. и др. Экспрессия CD30 при остром лимфобластном лейкозе по данным анализа проточной цитометрии. Лимфома лейк . 2014; 55 (3): 624-627.

4. Чжэн В., Медейрос Л.Дж., Ху Й. и др. Экспрессия CD30 при остром миелоидном лейкозе высокого риска и миелодиспластических синдромах. Clin лимфома миелома лейк . 2013; 13 (3): 307-314.

5. Васик М.А., Хименес Г.С., Вайзенбургер Д.Д. Нацеливание на CD30 в злокачественных тканях: проблемы обнаружения и клинического применения. Патобиология . 2013; 80 (5): 252-258.

6. Swerdlow H, Campo E, Harris HL, et al, eds. Классификация опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ .4-е изд. Лион, Франция: Международное агентство по изучению рака; 2008.

7. Пилери С.А., Аскани С., Леончини Л. и др. Лимфома Ходжкина: взгляд патологоанатома. Дж. Клин Патол . 2002; 55 (3): 162-176.

8. Восе Дж., Армитаж Дж., Вайзенбургер Д.; Международный проект по Т-клеточной лимфоме. Международное исследование периферических Т-лимфоцитов и естественных киллеров / Т-клеточной лимфомы: результаты патологии и клинические результаты. Дж. Клин Онкол . 2008; 26 (25): 4124-4130.

9. Matasar MJ, Shi W., Silberstien J, et al. Экспертный обзор патологии лимфомы второго мнения в эпоху классификации Всемирной организации здравоохранения. Энн Онкол . 2012; 23 (1): 159-166.

10. Неходжкинские лимфомы. Руководство по клинической практике онкологии. Версия 1.2014. Национальная всеобъемлющая онкологическая сеть. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site. По состоянию на 23 февраля 2014 г.

11. CD30. NordiQC. Скандинавский иммуногистохимический контроль качества.http://www.nordiqc.org/Epitopes/CD30/CD30.htm. Обновлено 3 марта 2011 г. Проверено 23 февраля 2014 г.

12. Предлагаемые оценки технологий. NICE: Национальный институт здоровья и заботы об отличных условиях. http://www.nice.org.uk/ourguidance/niceguidancebytype/technologyappraisals/proposedappraisals/nowave.jsp#HLBrentuximabVedotin. По состоянию на 23 февраля 2014 г.

13. Hu S, Xu-Monette ZY, Balasubramanyam A, et al. Экспрессия CD30 определяет новую подгруппу диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы с благоприятным прогнозом и отличительной сигнатурой экспрессии генов: отчет международного исследования программы DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Кровь . 2013; 121 (14): 2715-2724.

14. Sabattini E, Pizzi M, Tabanelli V, et al. Экспрессия CD30 в периферических Т-клеточных лимфомах. Haematologica . 2013; 98 (8): e81-e82.

15. Bisig B, de Reyniès A, Bonnet C и др. CD30-положительные периферические Т-клеточные лимфомы имеют общие молекулярные и фенотипические особенности. Haematologica . 2013; 98 (8): 1250-1258.

16. Хорошо CY, Папатомас Т.Г., Медейрос Л.Дж., Янг К.Х. ВЭБ-положительная диффузная В-крупноклеточная лимфома пожилых людей. Кровь . 2013; 122 (3): 328-340.

17. Ok CY, Li L, Xu-Monette Z, et al. Распространенность и клинические последствия инфекции вирусом Эпштейна-Барра при диффузной большой В-клеточной лимфоме de novo в западных странах [опубликовано в Интернете 28 февраля 2014 г.]. Clin Cancer Res . DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-3157.

Эволюция CD30 как мишени при лимфоме Ходжкина, зрелой Т-клеточной лимфоме и других лимфомах

Анас Юнес, MD

Заведующий лимфомной службой

Мемориальный онкологический центр им. Слоуна Кеттеринга

Нью-Йорк, Нью-Йорк

Ориентация на CD30

CD30 стал важной молекулой в области таргетной терапии, поскольку его экспрессия обычно ограничивается определенными болезненными состояниями, что делает его идеальной мишенью для ингибирования.Ранние попытки нацелить CD30 с использованием голых антител имели переменный успех. 1 Полностью гуманизированное моноклональное антитело против CD30 иратумумаб (MDX-060) показало лишь умеренную активность в фазе 1 испытания пациентов с рецидивирующей или рефрактерной CD30-экспрессирующей лимфомой Ходжкина или ALCL. 2 Аналогичным образом, в фазах 1 и 2 испытаний химерное моноклональное антитело против CD30 SGN-30 давало мало ответов у пациентов с ALCL и не давало ответов у пациентов с лимфомой Ходжкина. 3,4

Разработка нового конъюгата антитело-лекарственное средство брентуксимаб ведотин (SGN-35) явилась крупным достижением в попытке клинического воздействия на CD30.Этот агент состоит из ранее исследованного «голого» анти-CD30-антитела SGN-30, конъюгированного с синтетическим антитубулиновым агентом монометилауристатином E (MMAE; фиг. 4). 2 части брентуксимаб ведотина конъюгированы через дипептидный линкер, который расщепляется лизосомальными ферментами при опосредованной рецептором интернализации в клетки-мишени. 5-7 После высвобождения MMAE вызывает остановку роста клеток с последующим апоптозом. 5,8 Кроме того, накопление MMAE во внеклеточном пространстве может усилить его мощную противораковую активность, в результате чего он может оказывать цитотоксическое действие на соседние опухолевые клетки, поскольку сам по себе проницаем для мембран. 9 Другой потенциальный механизм действия, приписываемый брентуксимаб ведотину, связан с CD30-направленным антителом, которое может прерывать связывание лиганда CD30 с его рецептором. 5

Доклинические эксперименты показали, что добавление цитотоксической молекулы MMAE к антителу против CD30 привело к значительному усилению остановки роста CD30-экспрессирующих клеточных линий и большей противоопухолевой активности в моделях ксенотрансплантата мышей как болезни Ходжкина, так и ALCL. 8 Эта активность была высокоспецифичной, при этом конъюгат антитело-лекарственное средство ассоциировался с 300-кратной большей активностью в CD30-экспрессирующих клетках по сравнению с CD30-негативными клетками.Ранние клинические исследования брентуксимаб ведотина подтвердили его многообещающую доклиническую активность, что привело к значительным и клинически значимым ответам как при болезни Ходжкина, так и при ALCL.

Клиническая разработка брентуксимаба ведотина при лимфоме Ходжкина и ALCL

В пилотном открытом многоцентровом исследовании фазы 1 с увеличением дозы монотерапия брентуксимаб ведотин исследовалась у 45 пациентов с рецидивирующими или рефрактерными лимфомами, экспрессирующими CD30 (42 пациента с лимфомой Ходжкина, 2 пациента с системным ALCL, и 1 пациент с ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой). 10 Эти пациенты прошли интенсивное предварительное лечение (в среднем из трех предыдущих схем химиотерапии), и большинство из них (73%) перенесли ранее трансплантацию стволовых клеток. Брентуксимаб ведотин вводили по графику один раз в 3 недели в дозах от 0,1 до 3,6 мг / кг. Максимальная переносимая доза была определена как 1,8 мг / кг, и связанные с ней токсические эффекты были в основном 1 или 2 степени и включали утомляемость (36%), гипертермию (33%), диарею (22%), тошноту (22%), нейтропению ( 22%) и периферической невропатии (22%).Частота объективного ответа в общей популяции лечения составила 38% (при 24% полных ремиссиях), но увеличилась до 50% среди пациентов, получивших максимально переносимую дозу. Компьютерная томография подтвердила регресс опухоли у 86% пациентов. Ответы оказались устойчивыми, в среднем 9,7 месяцев.

Было также проведено последующее исследование фазы 1 с увеличением дозы, в котором монотерапия брентуксимаб ведотин вводилась 44 пациентам с рецидивирующими или рефрактерными лимфомами, экспрессирующими CD30 (38 пациентов с лимфомой Ходжкина, 5 пациентов с системной ALCL и 1 пациент с периферическая Т-клеточная лимфома, если не указано иное). 11 Опять же, пациенты подвергались тщательному предварительному лечению (в среднем из 3 предшествующих схем химиотерапии), и 68% ранее перенесли трансплантацию стволовых клеток. В отличие от предыдущего исследования фазы 1, в котором препарат вводили один раз каждые 3 недели, в этом исследовании брентуксимаб ведотин вводили один раз в неделю в течение 3 недель из 4-недельного цикла. Дозы варьировались от 0,4 до 1,4 мг / кг, и было установлено, что максимальная переносимая доза при этом режиме составляет 1,2 мг / кг. Хотя токсичность, о которой сообщалось в исследовании, была аналогична токсичности в пилотном исследовании, их частота была выше; периферическая невропатия возникла у 66%, утомляемость у 52%, тошнота у 50%, диарея у 32%, артралгия у 27% и гипертермия у 25%.Возникновение периферической нейропатии оказалось более значительным в этом исследовании: 14% пациентов сообщили о периферической невропатии 3 степени, а 8 пациентов прекратили лечение из-за этого побочного эффекта. Частота объективного ответа также была немного выше как среди всей популяции, получавшей лечение (59%, с 34% полных ремиссий), так и среди пациентов, получавших максимально переносимую дозу (58%).

Недельный график дозирования, по-видимому, существенно не увеличивал общую активность брентуксимаб ведотина, но был связан с высокой частотой периферической нейропатии.Поэтому для продолжения разработки в 2 фазе 2 испытаний был выбран график один раз в 3 недели. 12,13 Оба исследования были одноэтапными, многоцентровыми исследованиями, в которых проводилось до 16 циклов монотерапии брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг / кг один раз в 3 недели. В исследование были включены пациенты с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой, экспрессирующей CD30 (лимфома Ходжкина или системный ALCL), и первичной конечной точкой была общая частота объективного ответа, определенная независимым центральным центром обзора.

В первом исследовании фазы 2, в котором участвовали 102 пациента с лимфомой Ходжкина, у подавляющего большинства (94%) наблюдалось уменьшение опухоли, а уровень контроля заболевания (полная ремиссия, частичная ремиссия или стабильное заболевание) составлял 96%. 12 Средняя выживаемость без прогрессирования составила 7,8 месяцев (рис. 5). Сообщалось о 75% объективных ответах, из которых 34% были полными ремиссиями. В целом, средняя продолжительность ответа составила 6,7 месяца, но она была значительно увеличена (до 20.5 месяцев) среди пациентов с полной ремиссией. Более половины (55%) пациентов испытали значительную токсичность (нежелательное явление степени 3 или выше), включая нефебрильную нейтропению (20%), периферическую сенсорную невропатию (8%), тромбоцитопению (8%) и анемию (6%). ). Побочные эффекты привели к задержке приема препарата у 47% пациентов. Наиболее частые нежелательные явления всех степеней, связанные с лечением, включали периферическую сенсорную невропатию (42%), тошноту (35%), усталость (34%), нейтропению (19%), диарею (18%), гипертермию (14%). , рвота (13%), артралгия (12%), зуд (12%), миалгия (11%), периферическая моторная нейропатия (11%) и алопеция (10%).

Во вторую фазу 2 исследования было включено 58 пациентов с системным ALCL (28% и 72% с ALK-положительным и ALK-отрицательным заболеванием, соответственно). 13 Опять же, у большого числа пациентов удалось добиться уменьшения опухоли (97%), а уровень объективного ответа составил 86% (включая 57% полных ремиссий). ALK-статус заболевания, по-видимому, не оказал существенного влияния на ответ на лечение, поскольку аналогичная доля ALK-положительных и ALK-отрицательных пациентов достигла объективного ответа (81% и 88% соответственно), а средняя продолжительность ответа не различалась. значительно между 2 группами.Нежелательные явления степени 3 и выше были зарегистрированы у 60% пациентов, включая нефебрильную нейтропению (21%), тромбоцитопению (14%), периферическую сенсорную невропатию (12%) и анемию (7%). Примерно четверть (24%) пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов, а 40% потребовали отсрочки приема препарата. Наиболее частые нежелательные явления всех степеней, связанные с лечением, включали периферическую сенсорную невропатию (41%), тошноту (40%), усталость (38%), гипертермию (34%), диарею (29%), сыпь (24%). , запор (22%) и нейтропения (21%).

На основании положительной активности и хорошо переносимого профиля токсичности в этих многоцентровых исследованиях фазы 2, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предоставило ускоренное разрешение на применение брентуксимаб ведотина по 2 показаниям. 14 Первый предназначен для лечения пациентов с лимфомой Ходжкина после неудачной трансплантации аутологичных стволовых клеток (ASCT) или после неудачи по крайней мере двух предыдущих схем мультиагентной химиотерапии у пациентов, которые не являются кандидатами на трансплантацию. Второе показание — лечение пациентов с системным ALCL после неудачи по крайней мере 1 предшествующего режима мультиагентной химиотерапии.Первоначальное разрешение позволяло продолжить лечение до 16 циклов; в 2013 году продолжительность была увеличена, чтобы позволить лечение до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Клинические испытания брентуксимаба ведотина, которые могут повлиять на стандарты лечения лимфомы Ходжкина

В нескольких клинических испытаниях изучается только брентуксимаб ведотин или как часть режима комбинированной химиотерапии. Добавление брентуксимаб ведотина к химиотерапии может улучшить частоту ответа либо на лечение отдельно, либо увеличить скорость полной ремиссии или продолжительность ответа.Брентуксимаб ведотин также может быть более переносимой альтернативой более токсичному режиму.

До Allo-SCT

Chen и его коллеги провели ретроспективный анализ пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина, которые лечились брентуксимаб ведотином в клинических испытаниях, а затем подверглись аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток пониженной интенсивности (алло-SCT). 15 Среди 18 пациентов 17 ранее перенесли ASCT.Это небольшое исследование пациентов с рецидивирующей / рефрактерной лимфомой Ходжкина, подвергавшихся тщательному предварительному лечению, показало, что брентуксимаб ведотин может быть эффективным и менее токсичным лечением, допускающим эту процедуру с меньшей интенсивностью.

Рецидив / рефрактерный

Текущее клиническое испытание фазы 1 оценивает комбинацию брентуксимаб ведотина с темсиролимусом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина после неэффективности ASCT или по крайней мере 2 предшествующих схем цитотоксической химиотерапии. 16 Это исследование с увеличением дозы позволит проводить лечение до 16 циклов.

В настоящее время проводится фаза 1/2 многоцентрового исследования для оценки безопасности и эффективности брентуксимаб ведотина в сочетании с бендамустином у пациентов с лимфомой Ходжкина или ALCL, которые либо рецидивировали, либо не ответили на начальное лечение. 17 Пациенты с лимфомой Ходжкина имеют право на участие в исследовании, если они потерпели неудачу или отказались от ASCT; Пациенты, не являющиеся кандидатами на ASCT, должны не пройти как минимум 2 предыдущих режима мультиагентной химиотерапии.Пациенты с ALCL имеют право на участие в исследовании, если они не прошли по крайней мере 1 предыдущую схему мультиагентной химиотерапии, и если они не соответствуют критериям ASCT или отказались от нее.

Одной из наиболее широко используемых схем химиотерапии в условиях терапии спасения является ифосфамид, карбоплатин и этопозид (ICE). Химиотерапия ICE связана с многочисленными побочными эффектами и обычно требует госпитализации пациента для лечения. Ответ на ICE часто отслеживают с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), которую можно использовать для измерения аномальной метаболической активности при заболевании.Целью лечения является получение отрицательного результата ПЭТ-сканирования (отсутствие аномальной активности) до ASCT, поскольку этот результат предсказывает лучший результат после трансплантации. Одно клиническое испытание оценивает использование брентуксимаб ведотина вместо ICE в этих условиях как способ достижения полной ремиссии с меньшей токсичностью до трансплантации стволовых клеток. 18 Пациенты без аномальной активности при ПЭТ-сканировании будут проходить трансплантацию стволовых клеток без ICE. Пациентам с признаками аномальной активности при ПЭТ-сканировании будут предложены дополнительные варианты лечения, такие как химиотерапия ICE.Хотя это исследование продолжается, ранние опубликованные результаты свидетельствуют о том, что несколько пациентов смогли достичь полной ремиссии только с помощью терапии спасения брентуксимаб ведотином. 19

Консолидация ASCT

AETHERA (Расширенное испытание ADC для Ходжкина для оценки прогрессирования после аутологичной ТСК) — это продолжающееся рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 3, оценивающее эффективность брентуксимаб ведотина у пациентов с высоким риском резидуальной лимфомы Ходжкина после ASCT. 20 В этом исследовании пациенты, перенесшие трансплантацию, были рандомизированы для лечения либо брентуксимаб ведотином, либо плацебо, причем оба препарата получали наилучшую поддерживающую терапию. Первичной конечной точкой исследования является выживаемость без прогрессирования заболевания, а общая выживаемость входит в число вторичных конечных точек.

Линия фронта

ECHELON-1 (Фаза 3 исследования первичной терапии у пациентов с прогрессирующей классической лимфомой Ходжкина) — это продолжающееся открытое многоцентровое исследование фазы 3.Пациенты с лимфомой Ходжкина рандомизируются для лечения на переднем крае либо стандартной химиотерапии (доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин), либо по аналогичной схеме химиотерапии (доксорубицин, винбластин и дакарбазин) плюс брентуксимаб ведотин. 21 Основная цель этого исследования — модифицированная выживаемость без прогрессирования заболевания; общая выживаемость — вторичная конечная точка. Дизайн этого исследования включал результаты исследования фазы 1, в котором была обнаружена чрезмерная токсичность по формуле с комбинацией блеомицина и брентуксимаб ведотин 22 ; это открытие привело к исключению блеомицина из комбинированной схемы для исследования фазы 3.

Оценка брентуксимаба ведотина при других CD30-экспрессирующих лимфоидных злокачественных новообразованиях

Подмножества других лимфоидных злокачественных новообразований также экспрессируют CD30, включая первичные большие B-клеточные лимфомы средостения (подмножество диффузных больших B-клеточных лимфом), периферические T-клеточные лимфомы, не указанные иначе, и некоторые кожные злокачественные новообразования, такие как кожный ALCL, грибовидный микоз и лимфоматоидный папулез. Экспрессия CD30 при этих других злокачественных новообразованиях ниже, чем при лимфоме Ходжкина и ALCL, что, по-видимому, коррелирует с более низкой частотой ответа на брентуксимаб ведотин при этих формах рака.В конечном итоге CD30 можно рассматривать как биомаркер для лечения этих злокачественных новообразований, благодаря чему экспрессия этого антигена может использоваться для выбора лечения, такого как брентуксимаб ведотин.

Установление передовой линии зрелых CD30-экспрессирующих Т-клеточных злокачественных новообразований

ECHELON-2 (Сравнение брентуксимаба ведотина и CHP со стандартным лечением CHOP при лечении пациентов с CD30-положительными зрелыми Т-клеточными лимфомами) — это двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование, предназначенное для сравнения эффективности и безопасность брентуксимаб ведотина в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном по сравнению с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (CHOP) по отдельности, оба назначены на переднем крае. 23 Режим циклофосфамида, доксорубицина и преднизона используется с брентуксимаб ведотином из-за возможности перекрытия нейротоксичности между этим агентом и винкристином. В это исследование будут включены CD30-положительные пациенты со зрелыми Т-клеточными лимфомами, такими как ALCL, неходжкинская лимфома и другие Т-клеточные лимфомы. Пациенты считаются CD30-положительными, если не менее 10% опухолевых клеток экспрессируют CD30. Выживаемость без прогрессирования заболевания является первичной конечной точкой исследования, а частота объективного ответа и общая выживаемость — среди вторичных конечных точек.

Рецидивирующие или рефрактерные лимфоидные злокачественные новообразования, экспрессирующие CD30

В настоящее время проводится открытое многоцентровое клиническое исследование фазы 2 для изучения безопасности и эффективности брентуксимаб ведотина у пациентов с другими рецидивирующими или резистентными лимфоидными злокачественными новообразованиями, экспрессирующими CD30. 24 Это исследование состоит из 2 частей: первая предназначена для оценки монотерапии брентуксимаб ведотин при CD30-экспрессирующей неходжкинской лимфоме, а вторая оценивает брентуксимаб ведотин в комбинации с ритуксимабом для лечения диффузной В-клеточной лимфомы большого размера. .Комбинация брентуксимаб ведотина с ритуксимабом и CHOP также тестируется в качестве передовой терапии в рандомизированном исследовании фазы 2 у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. 25 Брентуксимаб ведотин также проходит оценку для лечения CD30-экспрессирующих кожных Т-клеточных лимфом в рамках открытого исследования фазы 2. 26

Также было показано, что нелимфоматозные злокачественные новообразования экспрессируют CD30. В рамках продолжающегося открытого многоцентрового исследования фазы 2 брентуксимаб ведотин оценивается как единственный агент у пациентов с различными нелимфоматозными злокачественными новообразованиями, экспрессирующими CD30. 27 В этом исследовании пациенты будут получать 1 из 3 различных уровней доз брентуксимаб ведотина — 1,8 мг / кг один раз в 3 недели; 2,4 мг / кг один раз в 3 недели или 1,2 мг / кг еженедельно в течение 3 недель 4-недельного цикла. Недавно было опубликовано раннее обследование 3 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным CD30-экспрессирующим раком яичка, которые лечились в этом исследовании, что позволяет предположить, что брентуксимаб ведотин был безопасен и активен у этих пациентов. 28 Распространенные и устойчивые к платине CD30-экспрессирующие опухоли зародышевой линии являются специфической мишенью в открытом исследовании фазы 2, в котором пациенты будут получать агент в качестве терапии спасения. 29

Рецидив кожной Т-клеточной лимфомы

Исследование ALCANZA (исследование фазы 3 брентуксимаба ведотина по сравнению с выбором врачом метотрексата или бексаротена у пациентов [пациенты] с CD30-положительной [CD30 +] кожной Т-клеточной лимфомой) — это клиническое исследование фазы 3 брентуксимаб ведотина у пациентов с кожным рецидивом. Т-клеточная лимфома, в которой не менее 10% неопластических клеток экспрессируют CD30. 30 Первичной конечной точкой является общий уровень ответа, продолжающийся не менее 4 месяцев.Ожидается, что будет набрано около 124 пациентов.

Благодарность

Доктор Юнес получил гонорары и поддержку в проведении клинических исследований от компаний Seattle Genetics и Millennium Pharmaceuticals.

Список литературы

1. Юнес А. Терапия антителами, нацеленными на CD30. Curr Opin Oncol . 2011; 23 (6): 587-593.

2. Анселл С.М., Хорвиц С.М., Энгерт А. и др. Исследование фазы I / II моноклонального антитела против CD30 (MDX-060) при лимфоме Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфоме. Дж. Клин Онкол . 2007; 25 (19): 2764-2769.

3. Бартлетт Н.Л., Юнес А., Карабаси М.Х. и др. Многодозовое исследование фазы 1 иммунотерапии SGN-30 у пациентов с рефрактерными или рецидивирующими гематологическими злокачественными новообразованиями CD30 +. Кровь. , 2008; 111 (4): 1848-1854.

4. Фореро-Торрес А., Леонард Дж. П., Юнес А. и др. Исследование фазы II SGN-30 (mAb против CD30) при лимфоме Ходжкина или системной анапластической крупноклеточной лимфоме. Br J Haematol . 2009; 146 (2): 171-179.

5.Чен Х, Сома Л.А., Фромм-младший. Таргетная терапия лимфомы Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомы: основное внимание уделяется брентуксимабу ведотину. Onco Targets Ther. 2013; 7: 45-56.

6. Сандерсон Р.Дж., Геринг М.А., Джеймс С.Ф. и др. Стабильность лекарственного средства-линкера in vivo иммуноконъюгата ауристатина, связанного с дипептидом CD30. Clin Cancer Res . 2005; 11 (2 Pt 1): 843-852.

7. Офлазоглу Э., Кисслер К.М., Сиверс Э.Л., Гревал И.С., Гербер Х.П. Комбинация конъюгата анти-CD30-ауристатин-Е-антитело-лекарственное средство (SGN-35) с химиотерапией улучшает противоопухолевую активность при лимфоме Ходжкина. Br J Haematol. 2008; 142 (1): 69-73.

8. Франсиско Дж. А., Червени К. Г., Мейер Д. Л. и др. cAC10-vcMMAE, конъюгат анти-CD30-монометилауристатин Е с сильной и селективной противоопухолевой активностью. Кровь. 2003; 102 (4): 1458-1465.

9. Окли Н.М., Миямото Дж. Б., Чжан Х и др. Внутриклеточная активация SGN-35, мощного конъюгата анти-CD30-антитело-лекарственное средство. Clin Cancer Res . 2010; 16 (3): 888-897.

10. Юнес А., Бартлетт Н.Л., Леонард Дж. П. и др.Брентуксимаб ведотин (SGN-35) при рецидиве CD30-положительных лимфом. N Engl J Med. 2010; 363 (19): 1812-1821.

11. Фанале М.А., Фореро-Торрес А., Розенблатт Дж. Д. и др. Исследование еженедельной дозировки брентуксимаб ведотина I фазы у пациентов с рецидивирующими / рефрактерными CD30-положительными гематологическими злокачественными новообразованиями. Clin Cancer Res . 2012; 18 (1): 248-255.

12. Юнес А., Гопал А. К., Смит С. Е. и др. Результаты основного исследования фазы II брентуксимаб ведотина у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина. J Clin Oncol. 2012; 30 (18): 2183-2189.

13. Про Б., Адвани Р., Брис П. и др. Брентуксимаб ведотин (SGN-35) у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой: результаты исследования фазы II. J Clin Oncol. 2012; 30 (18): 2190-2196.

14. де Кларо Р.А., Макгинн К., Квитковски В. и др. Резюме одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: брентуксимаб ведотин для лечения рецидивирующей лимфомы Ходжкина или рецидивирующей системной анапластической крупноклеточной лимфомы. Clin Cancer Res. 2012; 18 (21): 5845-5849.

15. Чен Р., Палмер Дж. М., Томас Ш. и др. Брентуксимаб ведотин обеспечивает успешную аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток пониженной интенсивности у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина. Кровь . 2012; 119 (26): 6379-6381.

16. ClinicalTrials.gov. Темсиролимус и брентуксимаб ведотин в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT010.Идентификатор: NCT010. По состоянию на 13 марта 2014 г.

17. ClinicalTrials.gov. Брентуксимаб ведотин и бендамустин для лечения лимфомы Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL) (SGN + benda). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01657331. Идентификатор: NCT01657331. По состоянию на 27 февраля 2014 г.

18. ClinicalTrials.gov. Брентуксимаб ведотин (SGN-35) у подходящих для трансплантации пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01508312.Идентификатор: NCT01508312. По состоянию на 13 марта 2014 г.

19. Moskowitz A, Schoder H, Gerecitano JF, et al. ФДГ-ПЭТ адаптированная последовательная терапия брентуксимаб ведотином и усиленным ICE с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток для рецидивирующей и рефрактерной лимфомы Ходжкина. Кровь . 2013; 122 (21): 2099.

20. Маккарти Дж. М., Суреда А., Суитнем Дж., Московиц С. К., Кеннеди Д., Сиверс Э. Л. Активность, безопасность и переносимость конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) SGN-35 при рецидивирующей / рефрактерной (R / R) лимфоме Ходжкина (HL) и гематологических злокачественных новообразованиях CD30 + [ISHL abstract P107]. Haematologica . 2010; 95 (приложение 4). 21. ClinicalTrials.gov. Фаза 3 клинических испытаний терапии первой линии у пациентов с распространенной классической лимфомой Ходжкина. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01712490. Идентификатор: NCT01712490. По состоянию на 13 марта 2014 г.

22. Юнес А., Коннорс Дж. М., Парк С. И. и др. Брентуксимаб ведотин в сочетании с ABVD или AVD для пациентов с впервые диагностированной лимфомой Ходжкина: открытое исследование фазы 1 с увеличением дозы. Ланцет Онкол. 2013; 14 (13): 1348-1356.

23. ClinicalTrials.gov. ECHELON-2: сравнение брентуксимаб ведотина и CHP со стандартным лечением CHOP при лечении пациентов с CD30-положительными зрелыми Т-клеточными лимфомами. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01777152. Идентификатор: NCT01777152. По состоянию на 13 марта 2014 г.

24. ClinicalTrials.gov. Исследование брентуксимаб ведотина при рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфоме. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01421667. Идентификатор: NCT01421667. По состоянию на 13 марта 2014 г.

25. ClinicalTrials.gov. Изучение комбинации брентуксимаб ведотина с RCHOP в качестве передовой терапии пациентов с диффузной крупноклеточной B-лимфомой (DLBCL). http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01925612. Идентификатор: NCT01925612. По состоянию на 13 марта 2014 г.

26. ClinicalTrials.gov. SGN-35 при CD30-положительных лимфопролиферативных заболеваниях (ALCL), грибовидном микозе (MF) и обширном лимфоматоидном папулезе (LyP). http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01352520. Идентификатор: NCT01352520.По состоянию на 13 марта 2014 г.

27. ClinicalTrials.gov. Брентуксимаб ведотин у пациентов с CD30-положительными нелимфоматозными злокачественными новообразованиями. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01461538. Идентификатор: NCT01461538. По состоянию на 13 марта 2014 г.

28. Олбани К., Фельдман Д. Р., Гарбо Л. Е., Эйнхорн Л. Х. Противоопухолевая активность брентуксимаб ведотина в CD30-положительных рефрактерных опухолях половых клеток. Дж. Клин Онкол . 2013; 31 (приложение 6): 327.

29. ClinicalTrials.gov. Брентуксимаб ведотин (SGN-35) в качестве лечебного средства для лечения CD30-положительных опухолей половых клеток.http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01851200. Идентификатор: NCT01851200. По состоянию на 13 марта 2014 г.

30. Ким Й.Х., Уиттакер С., Даммер Р. и др. Фаза 3 исследования брентуксимаб ведотина по сравнению с выбором врача метотрексата или бексаротена у пациентов (пациентов) с CD30-положительной (CD30 +) кожной Т-клеточной лимфомой [ICML abstract 572]. Гематол Онкол . 2013; 31 (приложение 1).

Общие обсуждения

Eduardo M. Sotomayor, MD В дискуссиях о CD30 всегда возникает вопрос о том, как иммуногистохимия сравнивается с проточной цитометрией.Есть очень хорошие антитела и к тому, и к другому. Что вы думаете о различиях?

Кен Х. Янг, доктор медицины, доктор философии Мы сравнили оба этих метода у пациентов с острым миелогенным лейкозом и острым лимфобластным лейкозом, и в целом они дали очень согласованные результаты. Однако у нас очень мало образцов от пациентов с лимфомой, доступных для анализа проточной цитометрией, потому что иммуноокрашивание является частью регулярного обследования.

Eduardo M. Sotomayor, MD Как насчет пациентов с фолликулярной лимфомой или ALCL с поражением костного мозга?

Кен Х.Young, MD , PhD В этой ситуации мы могли бы провести как проточную цитометрию, так и иммуноокрашивание.

Эдуардо М. Сотомайор, доктор медицины Вы предпочитаете одно другому у пациентов с В-клеточными лимфомами?

Кен Х. Янг, доктор медицины, доктор философии В академической среде, где есть доступ к опытному гематопатологу, проточная цитометрия выполняется намного быстрее, с типичным временем обработки около 5 часов. Напротив, иммуноокрашивание может занять от 1 до 2 дней.Относительное время для обоих больше в условиях сообщества, поскольку эти лаборатории обычно отправляют эти образцы в референс-лабораторию (в случае проточной цитометрии) или в ближайший академический центр (в случае иммуноокрашивания), но ответ остается то же самое — проточная цитометрия имеет более быстрое время обработки. В общем, проточная цитометрия будет предпочтительнее не только потому, что она дает более быстрый ответ, но и потому, что она гораздо более количественная, чтобы обеспечить процент положительных клеток в определенной группе клеток.

Eduardo M. Sotomayor, MD Как мы уже обсуждали, активация CD30 (как и других TNFR) может оказывать плейотропные эффекты в клетках. Учитывая эту активность, я обнаружил, что данные о пациентах с диффузной большой В-клеточной лимфомой с вирусом Эпштейна-Барра очень интересны. 1 Похоже, что пациенты с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, положительной как по CD30, так и по вирусу Эпштейна-Барра, имеют плохой исход.

Кен Х. Янг, доктор медицины, доктор философии Да, эта специфическая группа пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой имеет более низкую выживаемость.Результат становится намного лучше у пациентов с экспрессией CD30, отрицательных по вирусу Эпштейна-Барра.

Эдуардо М. Сотомайор, MD Изучили ли вы различные пути передачи сигналов, связанные с CD30, в этих двух условиях?

Кен Х. Янг, доктор медицины, доктор философии У меня нет, но такое исследование было бы очень ценным. Мы оценили профиль экспрессии генов и проанализировали различия между этими двумя группами по нескольким критическим биомаркерам и транслокациям, связанным с лимфомой. 2 Эти исследования действительно предоставили доказательства того, что 2 сигнальных пути, NF-κB и JAK-STAT, значительно различаются в этих 2 условиях. В отдельном исследовании мы обнаружили, что экспрессия STAT3 коррелирует с плохой выживаемостью. 3 Однако мы не оценили, является ли STAT3 специфическим сигнальным путем, который связан или регулируется экспрессией CD30. Недавнее исследование секвенирования всего экзома, проведенное моей командой, показывает геномные различия между этими двумя группами лимфомы.

Eduardo M. Sotomayor, MD При заболевании, вызванном вирусом Эпштейна-Барра, можно предположить, что вирусная инфекция управляет экспрессией CD30. В этом подмножестве NF-κB становится сверхактивным, что дает клеткам преимущество в выживании. Интересно, подавлены ли в этих клетках пути апоптоза?

Кен Х. Янг, доктор медицины Мы еще не рассматривали это понятие. Независимая активация генов апоптоза, таких как гены семейства Bcl-2, может происходить или не происходить.

Eduardo M. Sotomayor, MD Оценивали ли вы экспрессию CD30 и результаты при вирусных Т-клеточных лимфомах?

Кен Х. Янг, доктор медицины, доктор философии Исходы Т-клеточной лимфомы до сих пор остаются спорными. Например, французское исследование показало, что выживаемость среди CD30-положительных Т-клеточных лимфом несколько выше по сравнению с их CD30-отрицательными аналогами. 4 Другие исследования демонстрируют, что экспрессия CD30 является плохим прогностическим фактором у пациентов со злокачественными новообразованиями, включая Т-клеточный лейкоз / лимфому взрослых, NK-лимфому и Т-клеточную лимфому, ассоциированную с энтеропатией. 5 Роль и прогностическое влияние экспрессии CD30 в различных подтипах Т-клеточной лимфомы следует оценивать независимо из-за различий в клеточном происхождении, биологии, фенотипе, геномике и ответе на лечение.

Eduardo M. Sotomayor, MD Таким образом, кажется, что в целом CD30-положительные вирусно-зависимые лимфомы имеют плохой результат.

Кен Х. Янг, доктор медицины, доктор философии Правильно. Кроме того, есть доказательства того, что экспрессия CD30 является плохим прогностическим показателем у некоторых пациентов с трансформированной или рецидивирующей злокачественной лимфомой высокой степени злокачественности.Однако никаких надежных исследований не проводилось. Моя команда завершит такие исследования у пациентов с рецидивирующими и трансформированными лимфомами высокой степени злокачественности.

Эдуардо М. Сотомайор, доктор медицины Интересно, что вызывает экспрессию CD30 у пациентов с трансформированной болезнью.

Кен Х. Янг, доктор медицины Это важный и интересный вопрос, на который пока нет ответа. Например, трансформированная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома может возникать из фолликулярной лимфомы или других В-клеточных лимфом низкой степени злокачественности.Инактивация генов-супрессоров опухолей и активация онкогенов из-за геномных дефектов и / или эпигенетической дисрегуляции может привести к аномальной трансдукции сигнального пути CD30.

Эдуардо М. Сотомайор, MD Вы когда-нибудь изучали корреляцию с экспрессией CD30 при крупнозернистом лимфоцитарном лейкозе?

Ken H. Young, MD Да, наше предварительное исследование нескольких пациентов с Т-клеточной крупнозернистой лимфоцитарной лейкемией показало, что экспрессия CD30 не наблюдалась при этом типе низкосортной, вялотекущей Т-клеточной лимфомы / лейкемии.Важно подтвердить это открытие на относительно большой группе пациентов.

Эдуардо М. Сотомайор, доктор медицины На заседании Американского общества гематологов в 2013 году были представлены данные о применении брентуксимаб ведотина для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной CD30-положительной неходжкинской лимфомой. 6 В этой группе около 50 пациентов имели диффузную В-клеточную лимфому. Экспрессия CD30 была довольно вариабельной среди этих пациентов: только 10% показали высокую экспрессию, а многие пациенты показали только 10%, 20% или 30% положительных результатов.Общая частота ответа составила 42% среди пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, и исследователи пришли к выводу, что ответы могут наблюдаться при различных типах экспрессии CD30. Например, были свидетельства того, что некоторые пациенты с неопределяемым уровнем CD30, тем не менее, достигли ответа на лечение. Это открытие вызывает много вопросов.

Кен Х. Янг, доктор медицины , доктор философии Да, есть понимание, что брентуксимаб ведотин также может быть эффективным у некоторых пациентов с CD30-отрицательными лимфоидными злокачественными новообразованиями.Механизм этой деятельности неизвестен и заслуживает дальнейшего изучения.

Эдуардо М. Сотомайор, доктор медицины Каковы потенциальные причины, по которым предположительно CD30-отрицательный пациент ответил бы на лечение брентуксимаб ведотином?

Кен Х. Янг, доктор медицины, доктор философии Одна из возможностей состоит в том, что это ложноотрицательный результат и что у пациента вместо этого может быть высокий уровень растворимого CD30 в крови. Другое объяснение состоит в том, что пациент действительно CD30-отрицательный, но все еще может реагировать на брентуксимаб ведотин через другой сигнальный путь или биологический механизм.Взаимодействие брентуксимаб ведотина с субоптимальными антигенами CD30 на поверхности клеток лимфомы может быть достаточным для проявления терапевтического эффекта. Также возможно, что брентуксимаб ведотин может проявлять свою регулирующую функцию и терапевтическое действие на компоненты микросреды опухоли, включая макрофаги, мезенхимальные клетки, цитокины и хемокины, а также на стромальный матрикс.

Eduardo M. Sotomayor, MD Один из механизмов может заключаться в том, что конъюгат антитело-лекарство связывает растворимый CD30, что приводит к образованию специфического комплекса, который может стимулировать какой-то ответ.Брентуксимаб ведотин очень специфичен, и до сих пор нет данных о побочных эффектах. Я думаю, что это открытие поднимает вопрос о том, как определить CD30-отрицательный статус. Действительно ли эти пациенты CD30-отрицательны, или есть ошибка или артефакт, присущий современным методам обнаружения CD30?

Кен Х. Янг, доктор медицины , доктор философии Да, может быть, есть некоторые ограничения, из-за которых биопсия не может быть действительно репрезентативной для болезни пациента, по крайней мере, с точки зрения экспрессии CD30.Обычно мы определяем окрашивание менее 20% как CD30-отрицательное при диффузной большой B-клеточной лимфоме. При других типах лимфомы, таких как Т-клеточная лимфома и NK-клеточная лимфома, пороговое значение следует устанавливать независимо в любом конкретном исследовании.

В некоторых случаях экспрессия CD30 может быть в небольшом количестве лимфомных клеток, но процент относительно невелик. В проектах лимфомы любого типа пороговое значение экспрессии CD30 следует устанавливать независимо в зависимости от ответа на лечение и выживаемости.Анализы с использованием рабочих кривых приемника и графиков X-мозаики обычно используются и принимаются в области исследований. Кроме того, когда конкретное антитело к CD30 используется для иммуногистохимического окрашивания, неизвестно, присутствует ли какая-либо мутация в сайте связывания антитела, которая отменяет взаимодействие антитела CD30. Такие явления наблюдались в иммуноокрашивании BCL2, где мутации обнаруживаются в сайте эпитопа, связывающего антитело BCL2, что вызывает низкую частоту положительного окрашивания. Для решения этого вопроса, возможно, потребуется изучить мутационный анализ гена CD30 при соответствующих типах рака.

Eduardo M. Sotomayor, MD Как насчет случая диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, при которой менее 20% окрашивания CD30 в лимфатическом узле? По вашему определению это выражение будет считаться отрицательным. Но что, если у этого пациента также было поражение костного мозга, которое показало высокий уровень экспрессии CD30 в злокачественных В-клетках?

Кен Х. Янг, доктор медицины, доктор философии Тогда мы будем считать пациента CD30-положительным. В патологии и диагностической практике, когда конкретная экспрессия антигена отличается в разных участках поражения раком, более высокая экспрессия обычно используется в качестве репрезентативного значения.Однако мы не видели ни одного из этих случаев в нашей серии исследований; у большинства пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, которых мы включили в исследование, был проведен анализ проточной цитометрии костного мозга, который не показал вовлечение. Ваше мнение о расхождении между образцами у одного и того же пациента важно, и этот феномен еще не рассматривался. Из исследований биологии рака мы узнали, что микросреда опухоли, которая включает макрофаги, мезенхимальные клетки, стромальный матрикс, цитокины и хемокины, может способствовать экспрессии биомаркеров, устойчивости к лекарствам и прогрессированию рака.

Мне также любопытно, каков результат для пациентов с окрашиванием CD30 менее 20%. Например, меняется ли результат для пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой с 1% или 3% окрашиванием по сравнению с 18% или 19% окрашиванием? Мы не анализировали количественно и не сравнивали эти группы друг с другом, но, возможно, стоит изучить их более подробно.

Eduardo M. Sotomayor, MD Есть ли корреляция между экспрессией CD30 в лимфатических узлах и активностью ПЭТ?

Кен Х.Young, MD , PhD Мы не изучали этот важный вопрос у пациентов с первичной лимфомой, а также не исследовали, коррелирует ли экспрессия CD30 с рентгенографическими данными, отклонениями клинической химии, рецидивом или статусом прогрессирования. Когда ПЭТ и рентгенологические подходы обычно используются для определения стадии лимфомы и диагностики, это исследование будет важным для выполнения. Однако мы можем анализировать пациентов с первичной лимфомой de novo отдельно от пациентов с трансформацией и рецидивов.У пациентов с рецидивирующей лимфомой, которые в прошлом проходили несколько схем лечения, биомаркеры и рентгенологические оценки могут быть сложными и должны интерпретироваться с осторожностью.

Благодарности

Д-р Сотомайор является докладчиком программы SOLAR и участвовал в работе консультативных советов, спонсируемых Seattle Genetics. Доктор Янг получил поддержку от Университета Техасского онкологического центра им. М. Д. Андерсона в рамках гранта на институциональные исследования, награды за программу научных исследований в рамках специализированных программ передового опыта в области лимфомы (SPORE) доктора медицины Андерсона и награды за программу научных исследований SPORE от доктора медицины Андерсона.Он также частично поддерживается грантами Национального института рака и Национальных институтов здравоохранения (R01CA138688, 1RC1CA146299, P50CA136411 и P50CA142509).

Список литературы

1. Хорошо CY, Папатомас Т.Г., Медейрос Л.Дж., Янг К.Х. ВЭБ-положительная диффузная В-крупноклеточная лимфома пожилых людей. Кровь . 2013; 122 (3): 328-340.

2. Ху С., Сюй-Монетт З.Й., Баласубраманьям А. и др. Экспрессия CD30 определяет новую подгруппу диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы с благоприятным прогнозом и отличительной сигнатурой экспрессии генов: отчет международного исследования программы DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Кровь . 2013; 121 (14): 2715-2724.

3. Чжэн В., Медейрос Л.Дж., Янг К.Х. и др. Экспрессия CD30 при остром лимфобластном лейкозе по данным анализа проточной цитометрии. Лимфома лейка. 2014; 55 (3): 624-627.

4. Bisig B, de Reyniès A, Bonnet C и др. CD30-положительные периферические Т-клеточные лимфомы имеют общие молекулярные и фенотипические особенности.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *